Ausschreibung einer medizinischen Doktorarbeit an der Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie am Universitätsklinikum Leipzig
Untersuchung der hepatischen Lipidhomöostase in einem geschlechtsspezifischen in vitro-Modell der Steatosis hepatis
Hintergrund
Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) wird - wie die mit ihr eng vergesellschaftete Adipositas - mittlerweile als eine globale Epidemie betrachtet. Die NAFLD umfasst ein Spektrum progredienter Erkrankungszustände der Leber, die von simpler Steatose über die Steatohepatitis bis zur Leberfibrose und
-zirrhose reichen und in den lebensbedrohlichen Zuständen des chronischen Leberversagens und der Entwicklung hepatozellulärer Karzinome münden können. Schon jetzt ist sie einer der häufigsten Gründe für die Listung zur Lebertransplantation (1).
Aus epidemiologischen Daten ist bekannt, dass die NAFLD-Prävalenz in Männern deutlich höher ist als in Frauen. Dies betrifft insbesondere prämenopausale Frauen. Bei postmenopausalen Frauen nimmt die NAFLD-Prävalenz zu, allerdings nur, wenn keine Hormonersatztherapie eingenommen wird. Somit wird postuliert, dass Östrogen in Hinblick auf die Leberverfettung einen protektiven Effekt haben könnte (2). Transkriptom-Analysen weisen einen Geschlechts-Dimorphismus der Leber in tierexperimentellen Untersuchungen nach (3, 4). Die diesbezügliche Datenlage ist in Hinsicht auf die humane Leber noch rar.
Primäre humane Hepatozyten (PHH) werden als der Goldstandard für modellhafte in vitro-Untersuchungen der Leber angesehen (5). In unserer Arbeitsgruppe sind die Isolation und Kultivierung von PHH etablierte Verfahren (6). In der Vergangenheit wurde ein in vitro-Modell der Steatosis hepatis in der Arbeitsgruppe etabliert (7, 8). Derzeit wird ein geschlechtsspezifisches Lebermodell auf Basis von PHH unter Zugabe von Sexualhormonen etabliert.
Aufgabenstellung
Das Ziel der hier ausgeschriebenen experimentellen Promotionsarbeit ist es, den Einfluss einer geschlechtstypischen Kultivierung auf die hepatische Lipidhomöostase zu untersuchen. Hierzu sollen PHH anhand des in der Arbeitsgruppe gut etablierten Protokolls aus Leberteilresektaten isoliert und unter Zugabe von Sexualhormonen geschlechtsspezifisch kultiviert werden. Durch Behandlung mit freien Fettsäuren wird dann die Steatose induziert. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Lipidhomöostase sollen mittels RT-qPCR, biochemischer Assays, und Fluoreszenzmikroskopie untersucht werden.
Für die Dauer der Experimente sollten ein bis zwei Freisemester eingeplant werden. Der Beginn der Arbeit ist für das Sommersemester 2022 (bzw. für die methodische Einarbeitung die vorausgehende vorlesungsfreie Zeit) vorgesehen.
Interessierte melden sich bitte bei:
Dr. med. Lena Seidemann oder Dr. rer. nat. Georg Damm
Tel: 0341 - 97 39656
Department für Hepatobiliäre Chirurgie und Viszerale Transplantation
Forschungslabor am SIKT
Philipp-Rosenthal-Straße 55, 04103 Leipzig
Quellen
1. Younossi ZM: Non-alcoholic fatty liver disease - A global public health perspective. J Hepatol 2019; 70(3): 531–44.
2. Lonardo A, Nascimbeni F, Ballestri S, et al.: Sex Differences in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: State of the Art and Identification of Research Gaps. Hepatology 2019; 70(4): 1457–69.
3. Cvitanović Tomaš T, Urlep Ž, Moškon M, Mraz M, Rozman D: LiverSex Computational Model: Sexual Aspects in Hepatic Metabolism and Abnormalities. Front Physiol 2018; 9: 360.
4. Kurt Z, Barrere-Cain R, LaGuardia J, et al.: Tissue-specific pathways and networks underlying sexual dimorphism in non-alcoholic fatty liver disease. Biol Sex Differ 2018; 9(1): 46.
5. Boeckmans J, Natale A, Buyl K, et al.: Human-based systems: Mechanistic NASH modelling just around the corner? Pharmacol Res 2018; 134: 257–67.
6. Kegel V, Deharde D, Pfeiffer E, Zeilinger K, Seehofer D, Damm G: Protocol for Isolation of Primary Human Hepatocytes and Corresponding Major Populations of Non-parenchymal Liver Cells. J Vis Exp 2016(109): e53069.
7. Seidemann L, Krüger A, Kegel-Hübner V, Seehofer D, Damm G: Influence of Genistein on Hepatic Lipid Metabolism in an In Vitro Model of Hepatic Steatosis 2021.
8. Rennert C, Heil T, Schicht G, et al.: Prolonged Lipid Accumulation in Cultured Primary Human Hepatocytes Rather Leads to ER Stress than Oxidative Stress. Int J Mol Sci 2020; 21(19).
(Datum: 24.10.2021)
Ausschreibung einer Doktorarbeit in der Humangenetik am Universitätsklinikum Leipzig I
Systematische Reanalyse von NGS-Daten in Patienten mit seltenen Erkrankungen
HintergrundExomeweites Next generation Sequencing (NGS) ist mittlerweile eine Standardmethode zur Diagnostik bei Patienten mit seltenen Erkrankungen. Allerdings kann eine genetische Ursache nur in etwa 30-50 % gefunden werden. Aufgrund des stetig zunehmenden Wissens um Gen-Erkrankungs-Assoziationen, der steigenden Anzahl von Einträgen in Varianten-Datenbanken und der Verbesserung von bioinformatischen Analyse-Tools könnte eine Reanalyse der alten Daten (>12 Monate) in ungelösten Fällen zur nachträglichen Stellung einer Diagnose führen. Hinzu könnten durch den systematischen Ansatz Krankheitsgruppen in derer Gesamtheit evaluiert und ggf. Gene in einem Forschungsrahmen benannt werden. Da die Initiierung einer Reanalyse und deren Umfang sowie die Vergütungsmöglichkeiten bisher nicht geklärt sind, werden ungelöste Fälle jedoch nicht regelhaft reanalysiert.
Ziel der Arbeit ist eine groß angelegte, systematische Reanalyse, welche zu grundsätzlichen Aussagen bezüglich Klärungsrate und Sinnhaftigkeit solcher Ansätze führt.
AufgabenstellungWir bieten eine Doktorarbeit mit folgenden Inhalten:
- Zusammenstellung einer geeigneten Kohorte von Patienten mit einer seltenen Erkrankung, allen voran Entwicklungsstörungen, mittels einer vorhandenen in-house Datenbank. Hierzu ist Interesse an der Arbeit mit einer Datenbank notwendig.
- Systematische, ressourcenschonende Reanalyse von NGS-Daten und Identifikation von krankheitsursächlichen Veränderungen bei ungelösten Fällen. Hierzu werden Sie in die Auswertungssoftware eingearbeitet und in der Einschätzung von genetischer Veränderungen geschult. Ein Interesse an der klinisch-genetischen Fragestellung wird vorausgesetzt.
- Erstellung einer Übersicht von Publikationen zur Reanalyse von NGS-Daten und Vergleich mit den eigenen Ergebnissen.
- Visualisierung und einfache statistische Auswertung der analysierten Daten, um diese in einem verständlichen Format zu präsentieren. Hierzu werden Sie den Umgang mit einfachen Aspekten der statistischen Programmiersprache R erlernen.
Zeitraum und AblaufAb dem nächstmöglichen Starttermin, für 6 Monate, Vollzeit. Die anschließende Veröffentlichung der Ergebnisse in der internationalen Fachpresse kann semesterbegleitend durchgeführt werden.
Interessierte melden sich bitte mit kurzem Lebenslauf bei:
Dr. med. Tobias Bartolomaeus oder
Professor Dr. med. Rami Jamratobias.bartolomaeus@medizin.uni-leipzig.de rami.aboujamra@medizin.uni-leipzig.deTel.: 0341 - 97 23802 Tel.: 0341- 97 23803
Institut für Humangenetik
Philipp-Rosenthal-Straße 55, 04103 Leipzig
(
Datum: 24.10.2021)
Ausschreibung einer Doktorarbeit in der Humangenetik am Universitätsklinikum Leipzig II
Identifikation von pathogenen Repeat-Expansionen in Next Generation Sequencing
HintergrundRepeat-Expansionen sind Verlängerungen repetitiver DNA-Sequenzen, die sogenannte Repeat-Expansionserkrankungen, wie z.B. Chorea Huntington, verursachen können. Bisher wurden erst ca. 50 Repeat-Expansionserkrankungen identifiziert, die sich meist in neurologischen Auffälligkeiten manifestieren. Sowohl die Diagnostik bekannter als auch die Identifizierung neuer Repeat-Expansionen stellt eine große Herausforderung dar, da sie mit der Standardmethode der Diagnostik in der Genetik, Next Generation Sequencing (NGS), meist nicht erfasst werden können. Inzwischen wurden bioinformatische Tools entwickelt, die sowohl Hinweise auf bekannte Repeat-Expansionen geben als auch neue Repeat-Expansionen in den Daten erkennen können. In Leipzig wurden seit 2016 die Exome von ca. 8000 Menschen sequenziert. Diese Datensätze werden aktuell unter Anwendung neuer Tools bioinformatisch neu berechnet. Die angebotene Doktorarbeit konzentriert sich auf die Analyse dieser Datensätze hinsichtlich Repeat-Expansionen.
AufgabenstellungWir bieten eine Doktorarbeit mit folgenden Inhalten:
- Systematische Analyse der bisher ausgewerteten Fälle mit Verdacht auf Repeat-Expansionserkrankungen mittels einer vorhandenen Datenbank. Hierzu sind akribische und disziplinierte Arbeit sowie Interesse an der klinisch-genetischen Fragestellung und an der Arbeit mit einer Datenbank notwendig.
- Visualisierung und einfache statistische Auswertung der analysierten Daten, um diese in einem verständlichen Format zu präsentieren.
Hierzu werden Sie den Umgang mit einfachen Aspekten der statistischen Programmiersprache R erlernen. - Re-Analyse der NGS-Daten hinsichtlich Repeat-Expansionen, die von bioinformatischen Tools identifiziert wurden. Hierzu sind die
gleichen Kenntnisse und Anforderungen von den Punkten 1 und 2 vonnöten. Zusätzlich wird die Bereitschaft sich mit der Interpretation
genetischer Daten auseinanderzusetzen erwünscht. - Validierung von relevanten Repeat-Expansionen durch molekularbiologische Methoden
Zeitraum und AblaufAb dem nächstmöglichen Starttermin, für 6 Monate, Vollzeit. Die anschließende Veröffentlichung der Ergebnisse in der internationalen Fachpresse kann semesterbegleitend durchgeführt werden.
Interessierte melden sich bitte mit kurzem Lebenslauf bei:
Helene Faust oder
Dr. rer. nat. Denny Popphelene.faust@medizin.uni-leipzig.de denny.popp@medizin.uni-leipzig.deTel.: 0341 - 97 23813 Tel.: 0341 - 97 23848
oder
Professor Dr. med. Rami Abourami.aboujamra@medizin.uni-leipzig.de Tel.: 0341 - 97 23803
Institut für Humangenetik
Philipp-Rosenthal-Straße 55, 04103 Leipzig
(
Datum: 24.10.2021)
MD PhD Thesis offer - RSI-Department of General Biochemistry
Investigation of adhesion GPCR signaling pathways
BackgroundAdhesion G protein-coupled (aGPCRs) receptors are a member of the G protein-coupled receptor (GPCR) superfamily involved in interconnected feedback pathways. They have crucial roles in human pathophysiology making them ideal drug targets due to their pharmacological tractability. Although the existence of aGPCRs is known since the early 1990s, signaling pathway for only a small subset of aGPCRs have been identified, whereas the function/downstream targets of most aGPCRs remain unknown.
In preparation for this project, we re-screened the Drosophila genome for the presence of genes with aGPCR hallmark domain structures, the GAIN and 7TM domain pair, and identified three novel aGPCRs genes. We found two genes, CG11318 and CG15556, which appear ancestral to the entire aGPCR family in vertebrates and a third gene, CG15744, that is an ortholog of the vertebrate subfamily III/A that includes ADGRA2/Gpr124.
In the proposed project we aim to characterize the newly identified homolog gene of Gpr124, CG15744, in Drosophila melanogaster and to describe its ligands as well as the signaling pathway. With the easily accessible genetic tool that is Drosophila melanogaster, we aim to identify possible drug targets that could be used clinically in genetic lesions of aGPCRs loci that are associated with human nervous system diseases.
Description of tasksIn-vitro cell surface expression and signaling experiments
In-vivo immunoprecipitation and mass spectrometric analysis
International research team lab meetings and seminars
Presentation of research results at international conferences
Period and procedureThe position is for one-year full time. The research results should be used for a publication-based dissertation.
Contact:
Dr. rer. nat. Beatriz Blanco-Redondobeatriz.blanco-redondo@medizin.uni-leipzig.deRSI-Department of General Biochemistry
Johannisallee 30, Haus J
http://www.langenhan-lab.org/(
Date: 05.11.2021)
