Promotion an der Medizinischen Fakultät​

​Ausschreibung einer medizinischen Doktorarbeit im Bereich Hämatologie und Zelltherapie an der Medizinischen Klinik I am Universitätsklinikum Leipzig

Die Pathogenese Klonaler Hämatopoese: Untersuchung von Zusammenhängen zwischen epigenetischer Regulation, Metabolismus und Autophagie am multipotenten hämatopoetischen Stammzellmodell

Inhalt/Beschreibung

Klonale Hämatopoese beschreibt die Expansion peripherer Blutzellen auf Basis bestimmter somatischer Mutationen, ohne dass dabei eine maligne Erkrankung vorliegt. Mittels Sequenzierung lassen sich solche Klone im peripheren Blut nachweisen. Im Alter von 70 Jahren tragen ca. 20% der Bevölkerung einen solchen Klon. Initial wurde diesem Phänomen wenig klinische Relevanz beigemessen. Mittlerweile wissen wir, dass die Klonale Hämatopoese das Risiko zur Entwicklung einer hämatologischen Neoplasie steigert und mit vielen weiteren Erkrankungen assoziiert ist. Vor allem jedoch scheint die Klonale Hämatopoese einen ähnlich starken Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko zu haben wie z. Bsp. Rauchen, Diabetes oder Hypertonie. Diese Tatsache verleiht dem Phänomen eine erhebliche klinische und gesellschaftliche Relevanz. Die biologischen Zusammenhänge sind dabei noch weitestgehend ungeklärt. Nach aktueller Hypothese bedingen die spezifischen Mutationen ein inflammatorisches Milieu, welches Atherosklerose, als auch weitere Mutationsentstehung begünstigt.

Unter Verwendung eines multipotenten murinen Stammzellmodells sollen die Einflüsse der zwei häufigsten mit klonaler Hämatopoese assoziierten Mutationen in TET2 und DNMT3A untersucht werden. Dabei versuchen wir mittels CRISPR/Cas9 die jeweiligen Gene auszuschalten. Anschließend werden die Zellen unter Knockout, wie auch unterschiedlichen metabolischen Bedingungen hämatopoetisch ausdifferenziert. Währenddessen studieren wir mittels FACS-Analyse, Proteinanalyse, Mikroskopie und Massenspektrometrie das Verhalten der hämatopoetischen Differenzierung, des Metabolismus und der Autophagie. Die ersten Erkenntnisse sollen anschließend an primären PatientInnen-Proben re-evaluiert werden

Wir suchen eine:n engagierte:n Doktorand:in die uns im Rahmen des Forschungsprojektes unterstützt. Dabei ist ein aufrichtiges Interesse an zellulärer Forschung und wissenschaftlicher experimenteller Arbeit obligat. Die Kultivierung von Stammzellen erfordert konstante Zuwendung und ist zeitaufwendig, weshalb mindestens ein Urlaubssemester von Nöten sein wird. Im Gegenzug bieten wir eine fundierte Einarbeitung in ein breites Spektrum an unterschiedlichen Laborverfahren und translationale Möglichkeiten durch Anbindung an die hämatologische Klinik. Aufgrund der Förderung des Projektes durch das Clinician Scientist Programm und damit verbundener zeitlicher Forschungsfreistellung wird es eine enge Betreuung geben. Ein Beginn der Laborarbeit ab Oktober 2022 wäre wünschenswert.

Vorhersage von zirkulären RNAs in Herzinsuffizienzpatienten mithilfe von Machine Learning Algorithmen (Medizininformatik/Bioinformatik)

Hintergrund

Herzinsuffizienz (HF) ist durch eine hohe Morbidität und Mortalität sowie eine zunehmende Prävalenz gekennzeichnet. Wichtige genetische und epigenetische Faktoren, die zur Entstehung von HF beitragen, wurden bereits identifiziert. Die epi-transkriptomischen Mechanismen, die bei der Pathogenese der HF eine wichtige Rolle spielen könnten, sind jedoch im menschlichen Herzen noch nicht vollständig erforscht.

Ein großer Teil des menschlichen Genoms kodiert für RNAs, die nicht für Proteine kodieren. Diese nicht-kodierenden RNAs haben wichtige regulatorische Funktionen bei Erkrankungen des menschlichen Herzens. Zirkuläre RNAs (circRNAs) sind kovalent geschlossene, einzelsträngige, nicht codierende RNA-Moleküle, die durch alternatives mRNA-Spleißen aus Exons entstehen. CircRNAs werden durch einen alternativen Spleißmechanismus gebildet, der als "Back-Splicing" bezeichnet wird, und können zu menschlichen Krankheiten wie HF beitragen. Obwohl verschiedene Mechanismen zur Regulierung der circRNA-Bildung vorgeschlagen wurden, ist ihr Ursprung auf artspezifischer Ebene nicht gut verstanden.

Mit verschiedenen Algorithmen im Bereich des maschinellen Lernens soll herausgefunden werden, welche Faktoren für die Entstehung von circRNAs im Herzen von Patienten mit Herzinsuffizienz verantwortlich sind. Es erfolgt eine enge Betreuung und Anleitung. Weitere Informationen finden Sie hier​.

Für die Dauer der Doktorarbeit sollten zwei Freisemester eingeplant werden. Gerne unterstützen wir Sie bei der Beantragung eines Stipendiums. Ziel ist es, die Ergebnisse bei Kongressen vorzustellen und die Dissertation vor dem zweiten Staatsexamen fertigzustellen. Der/die Bewerber/in sollte Interesse und zumindest Grundkenntnisse in Informatik haben.

Nichtkodierende RNAs als neue molekulare Marker und Therapieoption bei der Herzinsuffizienz

Hintergrund

Die Herzinsuffizienz gehört nicht nur zu den häufigsten Todesursachen in Europa, ihre Inzidenz und Prävalenz nimmt durch die zunehmende Lebenserwartung auch kontinuierlich zu. Eine Erforschung neuer Biomarker zur Diagnostik und die Identifikation neuer Therapietargets ist deshalb unabdingbar.

Im Verlauf des Humangenomprojektes konnte gezeigt werden, dass der Großteil des Genoms nicht-kodierend ist, das heißt die RNA wird nicht in Proteine translatiert. Zu diesen nicht-kodierenden RNAs zählen neben kurzen (siRNA, miRNA) und zirkulären (circRNAs) auch lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs). LncRNAs sind durch eine Größe von mehr als 200 Nukleotiden gekennzeichnet und machen den Großteil der nicht-kodierenden RNAs aus. Sie haben multiple regulative Funktionen. Da in den letzten Jahren zunehmend die Beteiligung von nicht-kodierenden RNAs wie lncRNAs an der Entstehung und Progression von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beschrieben wurde, waren wir an lncRNAs interessiert, die in Herzinsuffizienz-Patienten reguliert sind. Konkret waren wir an immun-modulatorischen lncRNAs interessiert, da eine Aktivierung des Immunsystems in Herzinsuffizienz-Patienten mit der Schwere und der Prognose der Erkrankung zusammenhängen.

Im Rahmen der hier ausgeschriebenen Dissertation soll die Interaktion von einer identifizierten LncRNA mit ihrem Proteininteraktionspartner detailliert charakterisiert werden. Zur Beantwortung der Fragen werden Sie während Ihrer Doktorarbeit molekularbiologische Methoden wie die Isolation von primären Monozyten aus Blut, Zellkultur, RNA Isolation, Reverse Transkription, qPCR, Überexpression und Knockdown erlernen. Weitere Informationen finden Sie hier.

Eine Teilnahme an nationalen und internationalen Kongressen zur Präsentation der Daten ist möglich. Für die Dauer der Experimente sollten zwei Freisemester eingeplant werden. Bei der Beantragung eines Stipendiums können wir Sie gerne unterstützen.

Molekulare Mechanismen der Atherosklerose - RNA Elongation während der Endothelialen-zu-Mesenchymalen Transition

​​​Hintergrund

Die Endotheliale-zu-Mesenchymale Transition (EndMT) ist ein Prozess, bei dem Endothelzellen unter Stressbedingungen ihre Zellcharakteristik aufgeben und dafür in einen mesenchym-ähnlichen Zustand übergehen. Dieser Prozess wurde im adulten Organismus mit verschiedenen pathologischen Prozessen, wie beispielsweise der Entstehung und der Progression der Atherosklerose assoziiert. Wir konnten in unserem Labor mit chemischen Inhibitoren der RNA Elongation den EndMT Prozess im Zellmodell unterbinden. Verschiedene Sequenzierungen zeigten das Potential der RNA Elongation während der EndMT.

Ziele und Zeitraum

Ziel der experimentellen Doktorarbeit ist es, potentielle Targets der basalen und inhibierten RNA Polymerase II in Endothelzellen während EndMT und in der Entstehung der Atherosklerose zu identifizieren, zu validieren und zu charakterisieren. Dafür werden neben immunhistochemischer Färbungen und Zellkulturexperimenten verschiedene molekularbiologische und biochemische Methoden, wie z.B. RNA Extraktion, Reverse Transkription, qPCR, Chromatin Immunpräzipitation und Immunblotting angewandt. Des Weiteren werden in regelmäßigen Arbeitsgruppentreffen die Präsentations- und Diskussionsfähigkeiten geschult. Weitere Informationen finden Sie hier .
Für die Dauer der Experimente sollten zwei Freisemester eingeplant werden. Gerne unterstützen wir Sie bei der Beantragung eines Stipendiums. Ziel ist es, die Ergebnisse bei Kongressen vorzustellen und die Dissertation vor dem zweiten Staatsexamen fertigzustellen.

Untersuchung von Änderungen des Lipidmetabolismus in der malignen Transition von der hepatischen Steatose zum hepatozellulären Karzinom

Hintergrund​

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die weltweit dritthäufigste Krebstodesursache. Es entsteht in vorgeschädigtem Lebergewebe, vorwiegend auf dem Boden chronischer Lebererkrankungen oder einer Leberzirrhose. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) entwickelt sich in westlichen Gesellschaften zur führenden Ursache chronischer Lebererkrankungen, wobei das NAFLD-assoziierte HCC gehäuft bereits in der nicht-zirrhotischen Leber auftritt (1).

Im Rahmen der Hepatokarzinogenese kommt es zu weitreichenden metabolischen Umstellungen auf zellulärer Ebene. HCC-Zellen weisen u.a. einen Shift im Glucosemetabolismus in Richtung anaerobe Glycolyse (sog. Warburg-Effekt) auf. Unsere Arbeitsgruppe konnte kürzlich zeigen, dass derartige metabolische Anpassungen bereits im prämalignen Stadium beobachtet werden können (2). Auch auf Ebene des Lipidstoffwechsels kommt es zu Änderungen, die sich bereits in prämalignen Stadien abzuzeichnen scheinen (3). Dies ist Gegenstand aktueller Untersuchungen.

Primären humane Hepatozyten (PHHs) gelten als Goldstandard für modellhafte in vitro-Analysen des Leberstoffwechsels. In unserer Arbeitsgruppe sind die Isolierung und Kultivierung von PHHs als auch die Isolierung von primären HCC-Zellen (PHCs) etablierte Verfahren (2, 4). In der Vergangenheit wurde ein in vitro-Modell der Steatosis hepatis in der Arbeitsgruppe etabliert (5, 6). Mit der transfizierten Primärzelllinie HepaFH3 steht uns zudem ein Modell für ein prämalignes Stadium des HCC zur Verfügung (7).

Aufgabenstellung

Das Ziel der hier ausgeschriebenen experimentellen Promotionsarbeit ist es, Änderungen des Lipidmetabolismus in steatotischen PHHs und HepaFH3-Zellen zu untersuchen und mit PHCs zu vergleichen. Hierzu sollen zunächst HepaFH3-Zellen anhand eines gut etablierten Protokolls kultiviert und verfettet werden. Die verschiedenen Phasen des Lipidmetabolismus (Fettsäureaufnahme, -oxidation, Liponeogenese und Lipidexkretion) sollen anhand molekularbiologischer Methoden (RT-qPCR, Proteinanalyse, biochemische Assays, Fluoreszenzmikroskopie) untersucht werden. Es sollen zudem PHHs und PHCs aus Lebergeweben von Patient:innen, die am Department für Hepatobiliäre Chirurgie und Viszerale Transplantation eine Leberresektion erhalten, isoliert werden. An diesen sollen vergleichende Analysen zu relevanten Ergebnissen aus den HepaFH3-Experimenten erfolgen.
Für die Dauer der Experimente sollten zwei Freisemester eingeplant werden. Der Beginn der Arbeit ist für das Sommersemester 2023 (bzw. für die methodische Einarbeitung die vorausgehende vorlesungsfreie Zeit) vorgesehen.

Quellen

1. Younossi ZM: Non-alcoholic fatty liver disease - A global public health perspective. J Hepatol 2019; 70(3): 531–44.
2. Schicht G, Seidemann L, Haensel R, Seehofer D, Damm G: Critical Investigation of the Usability of Hepatoma Cell Lines HepG2 and Huh7 as Models for the Metabolic Representation of Resectable Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel) 2022; 14(17).
3. Balakrishnan K: Hepatocellular carcinoma stage: an almost loss of fatty acid metabolism and gain of glucose metabolic pathways dysregulation. Med Oncol 2022; 39(12): 247.
4. Kegel V, Deharde D, Pfeiffer E, Zeilinger K, Seehofer D, Damm G: Protocol for Isolation of Primary Human Hepatocytes and Corresponding Major Populations of Non-parenchymal Liver Cells. J Vis Exp 2016(109): e53069.
5. Rennert C, Heil T, Schicht G, et al.: Prolonged Lipid Accumulation in Cultured Primary Human Hepatocytes Rather Leads to ER Stress than Oxidative Stress. Int J Mol Sci 2020; 21(19).
6. Seidemann L, Krüger A, Kegel-Hübner V, Seehofer D, Damm G: Influence of Genistein on Hepatic Lipid Metabolism in an In Vitro Model of Hepatic Steatosis 2021.
7. Scheffschick A, Babel J, Sperling S, et al.: Primary-like Human Hepatocytes Genetically Engineered to Obtain Proliferation Competence as a Capable Application for Energy Metabolism Experiments in In Vitro Oncologic Liver Models. Biology 2022; 11(8): 1195.

Ausschreibung einer experimentellen medizinischen Doktorarbeit in Kooperation der Klinik und Poliklinik für Neurologie und dem Rudolf-Schönheimer-Instituts für Biochemie der Universität Leipzig ​

Generierung und Charakterisierung von Drosophila-Modellen für neurologische Calciumkanalerkrankungen

Hintergrund und Fragestellung

Ein breites Spektrum neurologischer Erkrankungen, einschließlich neurologischer Entwicklungsstörungen, hereditärer Ataxien, genetischer Epilepsien und familiärer Migräneerkrankungen, steht im Zusammenhang mit Punktmutationen im Gen CACNA1A. Das Gen kodiert für spannungsgesteuerte P/Q-Typ-Calciumkanäle (CaV2.1), die an den meisten Synapsen des humanen Nervensystems den für die Vesikelfreisetzung notwendigen Calciumeinstrom tragen. Der Einfluss der Mutationen auf die Architektur der aktiven Zone, dem subzellulären Kompartiment der Neurotransmitterfreisetzung, ist weitgehend unerforscht. Er könnte Aufschluss über die zugrundeliegenden Pathomechanismen geben sowie Anhaltspunkte für bisher unbekannte therapeutische Strategien liefern. Ziel des Projekts ist die Rekonstruktion und Untersuchung humanpathogener Punktmutationen in CACNA1A im Modellorganismus Drosophila melanogaster, der Taufliege. Anschließend soll die Nanotopologie zentraler Komponenten der aktiven Zone mittels hochauflösender Lokalisationsmikroskopie analysiert werden und Effekte auf die synaptische Funktion unter Anwendung elektrophysiologischer Techniken vermessen werden.

Methoden

• genetische Modifizierung von Drosophila melanogaster unter Anwendung des CRISPR/Cas9-Systems
• molekularbiologische Standardmethoden (Plasmidklonierung, PCR, Sanger-Sequenzierung)
• Aufzucht und Versorgung von Drosophila melanogaster
• basale Untersuchungen zu Letalität und Verhalten
• Immunfluoreszenzmikroskopie einschließlich Konfokalmikroskopie
• optional Möglichkeit des Erlernens komplexerer Techniken
• ​(Lokalisationsmikroskopie, teilautomatisierte Datenauswertung in Python, Elektrophysiologie mittels Zwei-Elektroden-Spannungsklemme)

Gesuchtes Profil

Wir suchen eine:n engagierte:n Doktorand:in mit ernsthaftem Interesse am experimentellen und wissenschaftlichen Arbeiten. Das bestandene Physikum ist Voraussetzung. Bezüglich des Zeitumfangs ist von einer Gesamtdauer von mindestens zwei Jahren auszugehen, wobei zwei Urlaubssemester notwendig sind. Den Urlaubssemestern sollte eine studienbegleitende Einarbeitungsphase vorausgehen. Der Beginn ist jederzeit möglich.

Eine Bewerbung um die Promotionsförderung der Medizinischen Fakultät wird ausdrücklich unterstützt. Ferner besteht die Möglichkeit einer zusätzlichen Tätigkeit als studentische Hilfskraft. Wir bieten eine eng betreute Einarbeitung in unterschiedliche experimentelle Techniken und die Möglichkeit der wissenschaftlichen Arbeit im Rahmen einer grundlagenorientierten, klinisch-relevanten Fragestellung. Zudem besteht durch die Kooperation der Klinik für Neurologie und dem Institut für Biochemie die Möglichkeit eines spannenden, interdisziplinären Austausches.

Interessierte richten ihre Bewerbung einschließlich kurzem Lebenslauf bitte per Mail an:

Dr. med. Achmed Mrestani
Arzt in Weiterbildung
E-Mail: achmed.mrestani@medizin.uni-leipzig.de​​

(Datum: 01.12.2022)

Ausschreibung einer medizinischen Doktorarbeit an der Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie der Universität Leipzig ​

Untersuchung von Regenerationsprozessen im in vitro Modell der Fettleber

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) wird mittlerweile als eine globale Epidemie betrachtet. Die NAFLD umfasst ein Spektrum progredienter Erkrankungszustände der Leber, die von simpler Steatose (=Leberverfettung) über die Steatohepatitis bis zur Leberfibrose und -zirrhose reichen und in den lebensbedrohlichen Zuständen des chronischen Leberversagens und der Entwicklung hepatozellulärer Karzinome münden können. Schon jetzt ist sie einer der häufigsten Gründe für die Listung zur Lebertransplantation (1). Chirurgisch notwendige Eingriffe an der Leber sind bei gleichzeitig bestehender Steatosis hepatis und Steatohepatitis mit einem erhöhten Komplikationsrisiko verbunden. Postoperativ kann es zu einer verminderten Leberregeneration kommen, so dass eine Leberinsuffizienz und schlimmstenfalls der Tod des Patienten resultiert.

In einem humanen in vitro Steatosemodell konnte unserer Arbeitsgruppe bereits zeigen, dass moderate Steatose zu einem erhöhten Regenerationspotential der Hepatozyten führt. Allerdings beobachteten wir bei starker Lipidakkumulation die Induktion von endoplasmatischem Retikulum Stress und eine Hemmung der Proteinsynthese (2) mit folglich negativen Auswirkung auf die Hepatozytenproliferation.

Die Hepatozytenproliferation lässt sich leider bisher nur unzureichend in Zellkulturen abbilden. Grund hierfür sind das Fehlen nicht-parenchymaler Zellen und hepatischer Immunzellen, die einen entscheidenden Beitrag zur Kontrolle der Regeneration in der humanen Leber leisten (3). Das in vitro Modell der Gewebeschnitte hat den großen Vorteil, dass es alle Zellen des jeweiligen Gewebes in ihrer natürlichen Architektur und Interaktion abbildet (4).

Ziel der hier ausgeschriebenen Doktorarbeit ist die Untersuchung der hepatischen Regeneration unter dem Einfluss der Steatose und Validierung unserer bisherigen Ergebnisse im in vitro Gewebemodell der Präzisions-Leberschnitte.​

Aufgabenstellung

1. Herstellung von humanen Präzisions-Lebergewebeschnitten (hLS) aus Leberresektionsgewebe
2. Induktion einer Steatose in hLS und anschließende Charakterisierung der Gewebekulturen
3. Untersuchung der Leberregeneration in steatotischen hLS

Nach Einarbeitung in die Zell- und Gewebekultur soll der:die Doktorand:in das Steatosemodell auf Basis von hLS etablieren. Nach erfolgreicher Etablierung sollen die Gewebekulturen auf ihre Gewebearchitektur (Zell-Zell-, und Zell-Matrix-Verbindungen) untersucht werden. Anschließend soll die Hepatozytenproliferation in steatotischen in vitro Gewebemodelle mit Hilfe der Wachstumsfaktoren hEGF und hHGF induziert und mittels etablierter Assays (Ki67, BrdU, BCA, SYBR green, alamarBlue) quantifiziert werden.​

Techniken

• Zell- und Gewebekultur
• Herstellung von Präzisions-Gewebeschnitten
• Immunfluoreszenz-Mikroskopie, photo- und fluorimetrische Methoden
• PCR, Western Blot​

Voraussetzungen und Zeitrahmen

Für die Dauer der Experimente sollten zwei Freisemester eingeplant werden. Der Beginn der Arbeit ist für das Sommersemester 2023 (bzw. für die methodische Einarbeitung die vorausgehende vorlesungsfreie Zeit) vorgesehen.

1. Younossi ZM: Non-alcoholic fatty liver disease - A global public health perspective. J Hepatol 2019; 70(3): 531–44.
2. Rennert, C., Heil, T., Schicht, G., Stilkerich, A., Seidemann, L., Kegel-Hübner, V., Seehofer, D., & Damm, G. (2020). Prolonged Lipid Accumulation in Cultured Primary Human Hepatocytes Rather Leads to ER Stress than Oxidative Stress. International journal of molecular sciences, 21(19), 7097.
3. Campana L, Esser H, Huch M, Forbes S – Liver regeneration and inflammation : from fundamental science to clinical applications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021; 20(9): 608-624.
4. Palma E, Doornebal E J, Chokshi S - Precision‑cut liver slices: a versatile tool to advance liver research. Hepatology International (2019) 13:51–57​
   
   

Interessierte melden sich bitte bei:

Dr. rer. nat. Georg Damm
E-Mail: georg.damm@medizin.uni-leipzig.de
Tel. 0341 - 97 39656

oder

Dr. rer. nat. Andrea Scheffschick​
E-Mail: andrea.scheffschick@medizin.uni-leipzig.de​
Tel. 0341 - 97 39486

Universitätsklinikum Leipzig
Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie
AG Seehofer
Liebigstraße 20
04103 Leipzig

(Datum: 20.12.2022)

Untersuchung von Telomerveränderungen in klinischen Exomen und Genomen

Telomere sind repetitive DNA-Sequenzen am Ende unserer Chromosomen und schützen diese vor Rekombination und Degradation. Telomere verkürzen sich bei jeder Zellteilung, wodurch ihr Schutzmechanismus und die Zellfunktion beeinträchtigt wird. Sie spielen somit eine wichtige Rolle im Alterungsprozess, werden aber auch in Verbindung mit seltenen Erkrankungen gebracht. Mittels Next- Generation-Sequenzierung und verschiedenen bioinformatischen Tools kann der Telomergehalt abgeschätzt werden und somit Rückschlüsse auf vorliegende phänotypische Ausprägungen geschlossen werden.

• Eigenständige Bearbeitung der wissenschaftlichen Fragestellung vom ausgeschriebenen Thema
• Auswertung von Re-Analyse Daten von klinischen Exomen und Genomen bezüglich der geschätzten Telomerlängen und Korrelation mit Analysemethode, Alter der Person und Genotypen
• Etablierung einer quantitativen PCR (qPCR) zur Telomerlängenbestimmung im Labor als Goldstandard
• Quantifizierung von Telomerveränderungen mittels dem Goldstandard qPCR
• Präsentation der Ergebnisse sowohl in institutsinternen Meetings, als auch ggf. auf nationalen und internationalen Tagungen
• Erstellen einer wissenschaftlichen Publikation bzw. Ihrer Dissertation

Ihr Profil

• Studium der Medizin
• Bereitschaft für ein Freisemester (wünschenswert, aber nicht zwingend); Ziel ist die Ausführung der Datenanalyse in ca. 6 Monaten
• Vorkenntnisse zu molekulargenetischen und bioinformatischen Methoden (R, Python o.ä.) wünschenswert
• Kooperationsbereitschaft im interdisziplinären Setting, Teamfähigkeit, problemorientiertes Arbeiten
• ​gute Englischkenntnisse

Was wir Ihnen bieten können

• Anwendung neuster molekulargenetischer und bioinformatischer Methoden
• Interdisziplinäre Betreuung durch ein Team aus Naturwissenschaftler:innen, Bioinformatiker:innen, Ärzten und technischen Mitarbeiter:innen
• ein offenes, lösungsorientiertes und hilfsbereites Arbeitsfeld

Ausschreibung einer medizinischen Doktorarbeit in der Humangenetik am Universitätsklinikum Leipzig

Genetic diagnostic yield of severe obesity​

Dieses Projekt ist Teil eines DFG-geförderten Sonderforschungsbereichs mit Teilprojekt B10, das sich mit molekularen Mechanismen der Lipidakkumulation befasst.

Forschungsgebiet

• Humangenetik

Projekthintergrund

Es ist bekannt, dass genetische Varianten in mindestens zehn verschiedenen Genen schwere monogene Adipositas verursachen. In den letzten 5 Jahren haben wir eine Kohorte von ca. 500 Patienten mit Adipositas, die sich einer genetischen Diagnose auf der Grundlage der Next-Generation-Sequenzierung großer klinischer Panels oder Exomen unterzogen. Wir beabsichtigen, die Kohorte neu zu bewerten und heterozygote Varianten zu identifizieren, die ursprünglich nicht berichtet wurden, da die genetische Krankheit einem autosomal-rezessiven Vererbungsmuster folgt. Solche Patienten könnten derzeit für eine klinische Studie mit einem neu entwickelten Medikament in Frage kommen. Darüber hinaus beabsichtigen wir, die Patienten umfassend zu charakterisieren und zusätzliche Merkmale zu identifizieren, die ein besseres diagnostisches Ergebnis vorhersagen. Diese Arbeit wird einen großen Einfluss darauf haben, zu definieren, welche Patienten sich hauptsächlich einer genetischen Diagnose unterziehen sollten, und birgt das Potenzial, neue ursächliche Gene zu identifizieren.​

Gesuchtes Profil

• Studium der Medizin, Bereitschaft für ein Freisemester
• großes Forschungsinteresse, hohe Motivation zum Erlernen von genetische Diagnosen
• mindestens grundlegendes Verständnis genetischer Begriffe (rechnerische Vorkenntnisse nicht erforderlich)
• Teamfähigkeit sowie sehr gute Kommunikationsfähigkeiten in deutscher und englischer Sprache
• Bereitschaft zur vorwiegend computergestützten Arbeit ​

Angebot

• Einblicke in die genetische Diagnose von Krankheiten gewinnen, einschließlich Exom- und RNA-Sequenzierung
• Ein internationales Forschungsteam, das eng mit dem Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie zusammenarbeitet
• Die Möglichkeit, Ergebnisse in Seminaren und (inter)nationalen Konferenzen zu präsentieren
• Unterstützung bei der Veröffentlichung der Ergebnisse in einem peer-reviewed Journal

Bewerbungen bitte mit Anschreiben zum Forschungsinteresse per E-Mail an u. s. Kontakt​

Kontakt

Diana Le Duc, MD / PhD

Telefon: 0341 - 97 23813
E-Mail:  gabriela-diana.leduc@medizin.uni-leipzig.de / diana_leduc@eva.mpg.de

Universitätsklinikum Leipzig
Institut für Humangenetik​​

Philipp-Rosenthal-Straße 55
04103 Leipzig

(Datum: 09.08.2022)

Ausschreibung einer experimentellen pharmazeutischen Doktorarbeit​ an der Klinik und Poliklinik für Hämatologie, Zelltherapie und Hämostaseologie am Universitätsklinikum Leipzig

Untersuchung eines neuartigen, potentiell therapeutisch nutzbaren BCL-2-Inhibitors für die Behandlung der T-Zell Prolymphozytenleukämie (T-PLL)

 Ausschreibung einer experimentellen pharmazeutischen Doktorarbeit in der Arbeitsgruppe ‚Lymphozytäres Signaling und Onkoproteom' von PD Dr. med. Marco Herling an der Klinik und Poliklinik für Hämatologie, Zelltherapie und Hämostaseologie am Universitätsklinikum Leipzig.

Forschungsgebiet

Unsere Forschungsgruppe beschäftigt sich mit den pathogenetischen Mechanismen maligner Neoplasien der T-Lymphozyten und insbesondere mit der T-Zell Prolymphozytenleukämie (T-PLL). Im Mittelpunkt unserer Arbeiten stehen potentiell therapeutisch nutzbare zellbiologische Ereignisse im Geleit der malignen Transformation. Das schlechte Ansprechen auf derzeitige Behandlungsmethoden und die mäßigen Behandlungserfolge bei T-PLL-Patienten stellen einen hohen klinischen Bedarf dar.

Projekthintergrund und Ziele

Auf der Grundlage vorangegangener Studien, inklusive unseres Labors, haben wir bereits wesentliche Erkenntnisse über die molekularen Empfindlichkeiten der T-PLL gewonnen und hinreichende Argumente für eine tiefergehende Analyse pharmakologischer Hemmstoffe des BCL-2 Survival-Moleküls gewonnen.

Um einem Transfer in die klinische Anwendung eine fundiertere Rationale beizustellen, wird sich die hier ausgeschriebene Dissertationsarbeit mit einem neuartigen Prinzip der BCL-2-Inhibition beschäftigen. Hierfür wollen wir die Wirksamkeit der Substanz in vitro (Primärzellen, Zelllinien und Co-Kultur-Modelle) und ggf. auch in Tiermodellen untersuchen. Dies beinhaltet auch die Identifikation vielversprechender synergistischer Kombinationspartner aus anderen Wirkstoffgruppen. Erfahrene Wissenschaftler/-innen werden die Einarbeitung und direkte Betreuung übernehmen. Sie werden Einblicke in eine Vielzahl verschiedener Projekte zur Leukämie-/Lymphom-entstehung und therapeutischen Angehbarkeit der zugrundeliegenden molekularen Läsionen erhalten.

Unsere Forschungsgruppe um PD Dr. Marco Herling (https://herlinglab.com) ist seit 02/2021 auch am Campus des Universitätsklinikums Leipzig tätig. Eingebettet in ein enges kollaboratives Netzwerk aus Grundlagenwissenschaft, Zelltherapie, Wirkstoffentwicklung, Bioinformatik, usw. bieten wir exzellente Voraussetzungen für die erfolgreiche Umsetzung Ihrer Arbeiten (siehe pharmazeutische Alumni des Labors).

Herausforderungen

• Eigenständige Projektarbeit
• Kultur und Untersuchung von primären lymphatischen Zellen (Isolation aus Patientenblut), definierten Zelllinien und deren Co‑Kulturen
• Durchführung von molekularbiologischen und proteinbiochemischen Methoden
• Unter Anleitung: Experimente in murinen Leukämiemodellen (Wirkstoffapplikation und Tumormonitoring via Bildgebung)
• Literaturrecherche, Datenanalyse und Verfassen von Veröffentlichungen​

Profil

• Abschluss eines Studiums der Pharmazie
• Interesse an hämatologisch-onkologischen Fragestellungen
• Grundlegendes Verständnis in Bereichen der zellulären Immunologie, der molekularen Onkologie sowie der Biochemie des zellulären Signalings
• Sehr gute Deutsch- und Englischkenntnisse in Wort und Schrift
• Selbständiges und sorgfältiges Arbeiten
• Hohes Maß an Teamfähigkeit, Einsatzbereitschaft und Spaß an der wissenschaftlichen Arbeit
• wünschenswert: praktische Erfahrungen in molekularbiologischen / proteinbiochemischen / zellbiologischen Labortechniken​

Haben wir Ihr Interesse geweckt?
Dann richten Sie Ihre aussagekräftige und vollständige Bewerbung in einem PDF (inkl. Motivationsschreiben, Lebenslauf, technische Erfahrungen im Labor, Zeugnisse ab einschließlich Abitur) bitte bis zum 14.04.2023 per Mail an: PD Dr. Marco Herling (marco.herling@medizin.uni-leipzig.de) und Andrea Zimmermann (Andrea.Zimmermann@medizin.uni-leipzig.de)

Kontakt

PD Dr. med. Marco Herling

Telefon:  0341 - 97 13050
E-Mail:   Marco.Herling@medizin.uni-leipzig.de

Andrea Zimmermann

Telefon:   0341 - 97 13203
E-Mail:    Andrea.Zimmermann@medizin.uni-leipzig.de

Universitätsklinikum Leipzig
Klinik und Poliklinik für Hämatologie, Zelltherapie und Hämostaseologie​

Liebigstraße 22 / Johannisallee 32A
04103 Leipzig​

(Leipzig, 16.03.2023)