Promotionsangebot: Generierung und Charakterisierung von Drosophila-Modellen für neurologische Calciumkanalerkrankungen
Ausschreibung einer experimentellen medizinischen Doktorarbeit in Kooperation der Klinik und Poliklinik für Neurologie und dem Rudolf-Schönheimer-Instituts für Biochemie der Universität Leipzig
Hintergrund und Fragestellung
Ein breites Spektrum neurologischer Erkrankungen, einschließlich neurologischer Entwicklungsstörungen, hereditärer Ataxien, genetischer Epilepsien und familiärer Migräneerkrankungen, steht im Zusammenhang mit Punktmutationen im Gen CACNA1A. Das Gen kodiert für spannungsgesteuerte P/Q-Typ-Calciumkanäle (CaV2.1), die an den meisten Synapsen des humanen Nervensystems den für die Vesikelfreisetzung notwendigen Calciumeinstrom tragen. Der Einfluss der Mutationen auf die Architektur der aktiven Zone, dem subzellulären Kompartiment der Neurotransmitterfreisetzung, ist weitgehend unerforscht. Er könnte Aufschluss über die zugrundeliegenden Pathomechanismen geben sowie Anhaltspunkte für bisher unbekannte therapeutische Strategien liefern. Ziel des Projekts ist die Rekonstruktion und Untersuchung humanpathogener Punktmutationen in CACNA1A im Modellorganismus Drosophila melanogaster, der Taufliege. Anschließend soll die Nanotopologie zentraler Komponenten der aktiven Zone mittels hochauflösender Lokalisationsmikroskopie analysiert werden und Effekte auf die synaptische Funktion unter Anwendung elektrophysiologischer Techniken vermessen werden.
Methoden
- genetische Modifizierung von Drosophila melanogaster unter Anwendung des CRISPR/Cas9-Systems
- molekularbiologische Standardmethoden (Plasmidklonierung, PCR, Sanger-Sequenzierung)
- Aufzucht und Versorgung von Drosophila melanogaster
- basale Untersuchungen zu Letalität und Verhalten
- Immunfluoreszenzmikroskopie einschließlich Konfokalmikroskopie
- optional Möglichkeit des Erlernens komplexerer Techniken
- (Lokalisationsmikroskopie, teilautomatisierte Datenauswertung in Python, Elektrophysiologie mittels Zwei-Elektroden-Spannungsklemme)
Gesuchtes Profil
- Wir suchen eine:n engagierte:n Doktorand:in mit ernsthaftem Interesse am experimentellen und wissenschaftlichen Arbeiten. Das bestandene Physikum ist Voraussetzung. Bezüglich des Zeitumfangs ist von einer Gesamtdauer von mindestens zwei Jahren auszugehen, wobei zwei Urlaubssemester notwendig sind. Den Urlaubssemestern sollte eine studienbegleitende Einarbeitungsphase vorausgehen. Der Beginn ist jederzeit möglich.
- Eine Bewerbung um die Promotionsförderung der Medizinischen Fakultät wird ausdrücklich unterstützt. Ferner besteht die Möglichkeit einer zusätzlichen Tätigkeit als studentische Hilfskraft. Wir bieten eine eng betreute Einarbeitung in unterschiedliche experimentelle Techniken und die Möglichkeit der wissenschaftlichen Arbeit im Rahmen einer grundlagenorientierten, klinisch-relevanten Fragestellung. Zudem besteht durch die Kooperation der Klinik für Neurologie und dem Institut für Biochemie die Möglichkeit eines spannenden, interdisziplinären Austausches.
Bewerbung einschließlich kurzem Lebenslauf bitte per Mail an u.s. Kontakt.
Kontakt
Dr. med. Achmed Mrestani
Arzt in Weiterbildung
E-Mail: achmed.mrestani@medizin.uni-leipzig.de
Universitätsklinikum Leipzig
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Liebigstraße 20
04103 Leipzig
(Datum: 01.12.2022)
Promotionsangebot: Untersuchung eines neuartigen, potentiell therapeutisch nutzbaren BCL-2-Inhibitors für die Behandlung der T-Zell Prolymphozytenleukämie (T-PLL)
Ausschreibung einer experimentellen pharmazeutischen Doktorarbeit in der Arbeitsgruppe "Lymphozytäres Signaling und Onkoproteom" von PD Dr. med. Marco Herling an der Klinik und Poliklinik für Hämatologie, Zelltherapie und Hämostaseologie am Universitätsklinikum Leipzig.
Forschungsgebiet
Unsere Forschungsgruppe beschäftigt sich mit den pathogenetischen Mechanismen maligner Neoplasien der T-Lymphozyten und insbesondere mit der T-Zell Prolymphozytenleukämie (T-PLL). Im Mittelpunkt unserer Arbeiten stehen potentiell therapeutisch nutzbare zellbiologische Ereignisse im Geleit der malignen Transformation. Das schlechte Ansprechen auf derzeitige Behandlungsmethoden und die mäßigen Behandlungserfolge bei T-PLL-Patienten stellen einen hohen klinischen Bedarf dar.
Projekthintergrund und Ziele
Auf der Grundlage vorangegangener Studien, inklusive unseres Labors, haben wir bereits wesentliche Erkenntnisse über die molekularen Empfindlichkeiten der T-PLL gewonnen und hinreichende Argumente für eine tiefergehende Analyse pharmakologischer Hemmstoffe des BCL-2 Survival-Moleküls gewonnen.
Um einem Transfer in die klinische Anwendung eine fundiertere Rationale beizustellen, wird sich die hier ausgeschriebene Dissertationsarbeit mit einem neuartigen Prinzip der BCL-2-Inhibition beschäftigen. Hierfür wollen wir die Wirksamkeit der Substanz in vitro (Primärzellen, Zelllinien und Co-Kultur-Modelle) und ggf. auch in Tiermodellen untersuchen. Dies beinhaltet auch die Identifikation vielversprechender synergistischer Kombinationspartner aus anderen Wirkstoffgruppen. Erfahrene Wissenschaftler/-innen werden die Einarbeitung und direkte Betreuung übernehmen. Sie werden Einblicke in eine Vielzahl verschiedener Projekte zur Leukämie-/Lymphom-entstehung und therapeutischen Angehbarkeit der zugrundeliegenden molekularen Läsionen erhalten.
Unsere Forschungsgruppe um PD Dr. Marco Herling (https://herlinglab.com) ist seit 02/2021 auch am Campus des Universitätsklinikums Leipzig tätig. Eingebettet in ein enges kollaboratives Netzwerk aus Grundlagenwissenschaft, Zelltherapie, Wirkstoffentwicklung, Bioinformatik, usw. bieten wir exzellente Voraussetzungen für die erfolgreiche Umsetzung Ihrer Arbeiten (siehe pharmazeutische Alumni des Labors).
Herausforderungen
- Eigenständige Projektarbeit
- Kultur und Untersuchung von primären lymphatischen Zellen (Isolation aus Patientenblut), definierten Zelllinien und deren Co‑Kulturen
- Durchführung von molekularbiologischen und proteinbiochemischen Methoden
- Unter Anleitung: Experimente in murinen Leukämiemodellen (Wirkstoffapplikation und Tumormonitoring via Bildgebung)
- Literaturrecherche, Datenanalyse und Verfassen von Veröffentlichungen
Profil
- Abschluss eines Studiums der Pharmazie
- Interesse an hämatologisch-onkologischen Fragestellungen
- Grundlegendes Verständnis in Bereichen der zellulären Immunologie, der molekularen Onkologie sowie der Biochemie des zellulären Signalings
- Sehr gute Deutsch- und Englischkenntnisse in Wort und Schrift
- Selbständiges und sorgfältiges Arbeiten
- Hohes Maß an Teamfähigkeit, Einsatzbereitschaft und Spaß an der wissenschaftlichen Arbeit
- wünschenswert: praktische Erfahrungen in molekularbiologischen / proteinbiochemischen / zellbiologischen Labortechniken
Haben wir Ihr Interesse geweckt?
Dann richten Sie Ihre aussagekräftige und vollständige Bewerbung
in einem PDF (inkl. Motivationsschreiben, Lebenslauf, technische Erfahrungen im Labor, Zeugnisse ab einschließlich Abitur) bitte bis zum 14.04.2023 per Mail an: PD Dr. Marco Herling (marco.herling@medizin.uni-leipzig.de) und Andrea Zimmermann (andrea.zimmermann@medizin.uni-leipzig.de)
Kontakt
PD Dr. med. Marco Herling
Telefon: 0341 - 97 13050
E-Mail: marco.herling@medizin.uni-leipzig.de
oder
Promotionsangebot: Untersuchung der speziesspezifischen CAR - induzierten Hepatozytenproliferation zur Abschätzung des Leberkrebsrisikos von Substanzen
Ausschreibung einer experimentellen medizinischen Doktorarbeit in der AG Seehofer an der Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie am Universitätsklinikum Leipzig
Forschungsgebiet
Hepatobiliäre Chirurgie und Viszerale Transplantation
Projekthintergrund
Die nuklearen Rezeptoren wie der Pregnan-X-Rezeptor (PXR) und der konstitutive Androstanrezeptor (CAR) aber auch der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der hepatischen Reaktionen auf die Exposition gegenüber Xenobiotika. Zum einen führen diese zur Induktion von Enzymen des Fremdstoffmetabolismus [1]. Zum anderen können diese aber auch zu einer Induktion der Hepatozytenproliferation und der chemischen Karzinogenese führen [2]. Es ist bekannt, dass Phenobarbital, ein bekannter Promotor für die Entwicklung des Hepatozellulären Karzinoms (HCC), die Hepatozytenproliferation durch CAR-Aktivierung induziert [3]. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass die CAR-vermittelte Leberkarzinogenese einen Speziesunterschied aufweist; die Behandlung mit Phenobarbital führt bei Nagetieren zu Hepatozytenproliferation und Leberkrebs, anscheinend aber nicht beim Menschen [4].
Unsere Arbeitsgruppe hat bereits sowohl ein murines wie auch humanes Lebermodell, welches eine Hepatozytenproliferation abbildet, etabliert. In ersten Vorversuchen konnten wir zeigen, dass Xenobiotika zur einer CAR und AhR modulierten Induktion von Enzymen des Fremdstoffmetabolismus führt. Im Fall von CAR Agonisten konnte ebenfalls eine Induktion der Proliferation in murinen Hepatozyten beobachtet werden. Es sollen nun weitere Testsubstanzen in den etablierten Lebermodellen auf ihr potentielles Leberkrebsrisiko untersucht werden. Insbesondere soll die Speziesabhängigkeit im Nager und für den Menschen untersucht und ein Risiko von CAR-Agonisten für die humane Krebsentstehung abgeschätzt werden.
Ziel der hier ausgeschriebenen med. Doktorarbeit ist die Untersuchung CAR und AhR induzierter hepatischer Effekte für mindestens fünf Testsubstanzen in zwei unterschiedlichen Spezies mittels etablierter in vitro Lebermodelle.
[1] Wang YM, Ong SS, Chai SC, Chen T. Role of CAR and PXR in xenobiotic sensing and metabolism. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012 Jul;8(7):803-17
[2] Plummer S, Beaumont B, Wallace S, Ball G, Wright J, McInnes L, Currie R, Peffer R, Cowie D. Cross-species comparison of CAR-mediated procarcinogenic key events in a 3D liver microtissue model. Toxicology Reports. 2019 Jan 1;6:998-1005
[3] Lake BG, Human relevance of rodent liver tumour formation by constitutive androstane receptor (CAR) activators, Toxicol. Res., 2018, 7, 697
[4] Ryota Shizu & Kouichi Yoshinari (2020) Nuclear receptor CAR-mediated liver cancer and its species differences, Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 16:4, 343-351
Aufgabenstellung
- Isolation von murinen und humanen Hepatozyten aus Lebergewebeproben
- Behandlung von Hepatozytenkulturen mit bekannten CAR Agonisten und anschließende Charakterisierung der Induktion von Enzymen des Fremdstoffmetabolismus und der Hepatozytenproliferation
- Abschätzung des Risikos für humane Leberkrebsentstehung
Nach Einarbeitung in die Zellisolation soll der:die Doktorand:in erste Erfahrung mit den murinen und humanen Lebermodellen der Hepatozytenproliferation sammeln und erste Vorergebnisse der Arbeitsgruppe validieren. Im weiteren Verlauf der Arbeit soll der:die Doktorand:in fünf weitere Testsubstanzen in den beiden Lebermodellen testen. Nach erfolgreicher Testung aller Substanzen soll das humane Risiko für die Entstehung von Leberkrebs durch CAR Agonisten anhand der erarbeiteten Datenlage abgeschätzt werden.
Techniken
- Zellisolation und Primärzellkultur
- Biochemische und molekularbiologische Assays
- Immunfluoreszenz-Mikroskopie, photo- und fluorimetrische Methoden
- PCR Analysen
Zeitrahmen
- mindestens 1 Freisemester, Dauer ca. 9 Monate
Bewerbungen und Kontakt:
Dr. rer. nat. Georg Damm
georg.damm@medizin.uni-leipzig.de
0341 - 97 39656
Dr. Andrea Scheffschick
andrea.scheffschick@medizin.uni-leipzig.de
0341 - 97 39486
Universitätsklinikum Leipzig
Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie
AG Seehofer
Liebigstraße 20
04103 Leipzig
(Datum: 23.06.2023)
Promotionsangebot: Funktionelle Bildgebung bei Angstbewältigungsstilen
11.09.2023 | Klinik und Poliklinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie | Medizinische Doktorarbeit
Forschungsgebiet
Psychosomatische Medizin und Psychotherapie
Projekthintergrund
Der individuelle Umgang mit Stress hat einen entscheidenden Einfluss auf die körperliche und mentale Gesundheit. Persönlichkeitsorientierte Ansätze postulieren zwei Strategien bei der Bewältigung von Angst: Vigilanz und kognitive Vermeidung. Vigilanz ist charakterisiert durch eine verstärkte Aufnahme und Verarbeitung von bedrohlicher Information, während kognitive Vermeidung mit einer Abwendung der Aufmerksamkeit von angstauslösenden Hinweisreizen einhergeht. Es gibt erste Hinweise auf eine verminderte Reagibilität in emotionsverarbeitenden Hirnarealen bei Menschen mit einer habituellen Neigung zu kognitiven Vermeidungsstrategien. Eine Studie deutet auch auf volumetrische Veränderungen im Thalamus in Abhängigkeit von den Angstbewältigungsmodi. Bei unserer geplanten Untersuchung handelt es sich um eine Neuroimaging-Studie (basierend auf Magnetresonanztomographie) bei der die Verarbeitung von emotionaler Mimik in Abhängigkeit von Angstbewältigungsstilen beleuchtet werden soll. Die Studie wird mit gesunden, erwachsenen Probanden durchgeführt.
Aufgabenstellung
Mithilfe bei der Durchführung einer MRT-Studie. Ca. 1 x wöchentlich Freitag am Nachmittag/frühen Abend sollen Probandenmessungen am MRT durchgeführt werden. Aufgabe ist hierbei die Betreuung der Probanden während der Untersuchung.
Zeitrahmen
Die Dauer der MRT-Studie wird sich auf ca. 20 Monate belaufen. Die Durchführung der Untersuchungen und Anfertigung der Dissertation kann studienbegleitend erfolgen.
Bewerbungen und Kontakt
Dr. rer. med. Vivien Günther
E-Mail: vivien.guenther@medizin.uni-leipzig.de
Klinik und Poliklinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie
AG Neurowissenschaftliche Forschung
Prof. Dr. phil. Thomas Suslow
Semmelweisstraße 10
04103 Leipzig
