Forschung in der Humangenetik

​Ansprechpartner

Prof. Johannes Lemke
E-Mail: johannes.lemke@uniklinik-leipzig.de

Beschreibung

Epilepsien sind ein ausgesprochen heterogenes Erkrankungsspektrum. Insbesondere bei zusätzlich bestehender Entwicklungsstörung (wie etwa bei epileptischen Enzepahlopathien) liegt der Symptomatik oft eine genetische Ursache zugrunde. Unsere Forschungsschwerpunkte liegen in der Identifikation von bislang unbekannten genetischen Ursachen für Epilepsie sowie in Genotyp-Phänotyp-Korrelationen seltener genetischer Epilepsieformen. Ein weiteres Anliegen unserer Forschungsgruppe ist es, evidenzbasierte Standards für genetische Epilepsiediagnostik zu etablieren.
Die Gruppe von Enzephalopathien aufgrund genetisch veränderter NMDA-Rezeptoruntereinheiten beschäftigt uns dabei seit vielen Jahren. Hierfür führen wir ein Register mit dem Ziel der genauen klinischen Charakterisierung sowie besserem Verständnis der zugrundeliegenden Pathophysiologie und letztendlich dem Ergründen von neuen Ansätzen personalisierter Medizin zur Behandlung dieses Krankheitsspektrums.

In diesem Zusammenhang betreuen wir immer wieder medizinische Doktor- bzw. naturwissenschaftliche Master-/Bachelor-/Diplom-Arbeiten und freuen uns über Ihr Interesse.

Publikationen (Auswahl)

• De novo variants in neurodevelopmental disorders with epilepsy
  Heyne HO, Singh T, Stamberger H, Abou Jamra R, Caglayan H, Craiu D, De Jonghe P, Guerrini R, Helbig KL, Koeleman BPM, Kosmicki JA, Linnanikivi T, May P, Muhle H, Møller RS, Neubauer BA, Palotie A, Pendziwiat M, Striano P, Tang S, Wu S, EuroEPINOMICS RES Consortium, Poduri A, Weber YG, Weckhuysen S, Sisodiya SM, Daly M, Helbig I, Lal D, Lemke JR. Nat Genet. 2018 in press
• Delineating the GRIN1 phenotypic spectrum: A distinct genetic NMDA receptor encephalopathy
  Lemke JR, Geider K, Helbig KL, Heyne HO, Schütz H, Hentschel J, Courage C, Depienne C, Nava C, Heron D, Møller RS, Hjalgrim H, Lal D, Neubauer BA, Nürnberg P, Thiele H, Kurlemann G, Arnold GL, Bhambhani V, Bartholdi D, Pedurupillay CR, Misceo D, Frengen E, Strømme P, Dlugos DJ, Doherty ES, Bijlsma EK, Ruivenkamp CA, Hoffer MJ, Goldstein A, Rajan DS, Narayanan V, Ramsey K, Belnap N, Schrauwen I, Richholt R, Koeleman BP, Sá J, Mendonça C, de Kovel CG, Weckhuysen S, Hardies K, De Jonghe P, De Meirleir L, Milh M, Badens C, Lebrun M, Busa T, Francannet C, Piton A, Riesch E, Biskup S, Vogt H, Dorn T, Helbig I, Michaud JL, Laube B, Syrbe S. Neurology. 2016 Jun 7;86(23):2171-8. doi: 10.1212/WNL.0000000000002740. Epub 2016 May 6.
  PMID: 27164704
• Epileptic Encephalopathies in Childhood: The Role of Genetic Testing
  Lemke JR, Syrbe S. Semin Neurol. 2015 Jun;35(3):310-22. doi:10.1055/s-0035-1552623. Epub 2015 Jun 10. Review. PMID: 26060911
• De novo loss- or gain-of-function mutations in KCNA2 cause epileptic encephalopathy
  Syrbe S, Hedrich UB, Riesch E, Djémié T, Müller S, Møller RS, Maher B, Hernandez-Hernandez L, Synofzik M, Caglayan HS, Arslan M, Serratosa JM, Nothnagel M, May P, Krause R, Löffler H, Detert K, Dorn T, Vogt H, Krämer G, Schöls L, Mullis PE, Linnankivi T, Lehesjoki AE, Sterbova K, Craiu DC, Hoffman-Zacharska D, Korff CM, Weber YG, Steinlin M, Gallati S, Bertsche A, Bernhard MK, Merkenschlager A, Kiess W; EuroEPINOMICS RES, Gonzalez M, Züchner S, Palotie A, Suls A, De Jonghe P, Helbig I, Biskup S, Wolff M, Maljevic S, Schüle R, Sisodiya SM, Weckhuysen S, Lerche H, Lemke JR. Nat Genet. 2015 Apr;47(4):393-9. doi: 10.1038/ng.3239. Epub 2015 Mar 9. PMID: 25751627
• Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes
  Lemke JR, Lal D, Reinthaler EM, Steiner I, Nothnagel M, Alber M, Geider K, Laube B, Schwake M, Finsterwalder K, Franke A, Schilhabel M, Jähn JA, Muhle H, Boor R, Van Paesschen W, Caraballo R, Fejerman N, Weckhuysen S, De Jonghe P, Larsen J, Møller RS, Hjalgrim H, Addis L, Tang S, Hughes E, Pal DK, Veri K, Vaher U, Talvik T, Dimova P, Guerrero López R, Serratosa JM, Linnankivi T, Lehesjoki AE, Ruf S, Wolff M, Buerki S, Wohlrab G, Kroell J, Datta AN, Fiedler B, Kurlemann G, Kluger G, Hahn A, Haberlandt DE, Kutzer C, Sperner J, Becker F, Weber YG, Feucht M, Steinböck H, Neophythou B, Ronen GM, Gruber-Sedlmayr U, Geldner J, Harvey RJ, Hoffmann P, Herms S, Altmüller J, Toliat MR, Thiele H, Nürnberg P, Wilhelm C, Stephani U, Helbig I, Lerche H, Zimprich F, Neubauer BA, Biskup S, von Spiczak S. Nat Genet. 2013 Sep;45(9):1067-72. doi: 10.1038/ng.2728. Epub 2013 Aug 11. PMID: 2393381

​Ansprechpartner

PD Dr. Rami Abou Jamra
E-Mail: rami.aboujamra@medizin.uni-leipzig.de

Beschreibung

Der Fokus der Arbeitsgruppe ist die Aufklärung genetischer Ursachen und Pathomechanismen der geistigen Behinderung bzw. Entwicklungsstörung. Eine geistige Behinderung findet sich bei ca. 1 - 2 Prozent aller Kinder, davon ist die überwiegende Mehrheit genetisch bedingt. Bei einem Großteil der Patienten bleibt der zugrunde liegende Defekt jedoch unbekannt. Unser Beitrag zur Wissenschaft ist insbesondere durch die Schwerpunkte der systematischen Erfassung der Phänotypen und Genotypen, der funktionellen Aufklärung der zugrundeliegenden Pathomechanismen sowie den Anwendungen von modernen Methoden für diagnostische Fragestellungen sichtbar.

Methodisch werden große Kohorten mittels massiv paralleler Sequenzierung untersucht und ausgewertet. In Abhängigkeit von den identifizierten Mutationen werden Methoden zum Nachweis der Pathogenität entwickelt. Für die Netzwerkanalysen bzw. für die Expressionsanalysen finden bioinformatische Methoden Anwendung. In diesem Zusammenhang betreuen wir immer wieder medizinische Doktor- bzw. naturwissenschaftliche Master-/Bachelor-/Diplom-Arbeiten und freuen uns über Ihr Interesse.

Publikationen (Auswahl)

• Autosomal-Recessive Intellectual Disability with Cerebellar Atrophy Syndrome Caused by Mutation of the Manganese and Zinc Transporter Gene SLC39A8
  Boycott KM, Beaulieu CL, Kernohan KD, Gebril OH, Mhanni A, Chudley AE, Redl D, Qin W, Hampson S, Küry S, Tetreault M, Puffenberger EG, Scott JN, Bezieau S, Reis A, Uebe S, Schumacher J, Hegele RA, McLeod DR, Gálvez-Peralta M, Majewski J, Ramaekers VT; Care4Rare Canada Consortium, Nebert DW, Innes AM, Parboosingh JS, Abou Jamra R. Am J Hum Genet. 2015 Dec 3;97(6):886-93. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.11.002. PMID:26637978
• Mutations in DCPS and EDC3 in autosomal recessive intellectual disability indicate a crucial role for mRNA decapping in neurodevelopment
  Ahmed I, Buchert R, Zhou M, Jiao X, Mittal K, Sheikh TI, Scheller U, Vasli N, Rafiq MA, Brohi MQ, Mikhailov A, Ayaz M, Bhatti A, Sticht H, Nasr T, Carter MT, Uebe S, Reis A, Ayub M, John P, Kiledjian M, Vincent JB, Jamra RA.
  Hum Mol Genet. 2015 Jun 1;24(11):3172-80. doi: 10.1093/hmg/ddv069. Epub 2015 Feb 20. PMID:25701870
• Inhibition of RAS activation due to a homozygous ezrin variant in patients with profound intellectual disability
  Riecken LB, Tawamie H, Dornblut C, Buchert R, Ismayel A, Schulz A, Schumacher J, Sticht H, Pohl KJ, Cui Y, Reis A, Morrison H, Abou Jamra R.
  Hum Mutat. 2015 Feb;36(2):270-8. doi: 10.1002/humu.22737. PMID:25504542
• A peroxisomal disorder of severe intellectual disability, epilepsy, and cataracts due to fatty acyl-CoA reductase 1 deficiency
  Buchert R, Tawamie H, Smith C, Uebe S, Innes AM, Al Hallak B, Ekici AB, Sticht H, Schwarze B, Lamont RE, Parboosingh JS, Bernier FP, Abou Jamra R.
  Am J Hum Genet. 2014 Nov 6;95(5):602-10. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.10.003. Epub 2014 Oct 30. PMID:25439727
• Null mutation in PGAP1 impairing Gpi-anchor maturation in patients with intellectual disability and encephalopathy
  Murakami Y, Tawamie H, Maeda Y, Büttner C, Buchert R, Radwan F, Schaffer S, Sticht H, Aigner M, Reis A, Kinoshita T, Jamra RA. PLoS Genet. 2014 May 1;1(5):e1004320.doi:10.1371/journal.pgen.1004320. eCollection 2014 May. PMID:24784135

​Ansprechpartner

Dr. Susanne Horn, Dr. Mathias Stiller

Beschreibung

Wir untersuchen verschiedene Tumorerkrankungen hinsichtlich ihrer Vielfalt an Keimbahn und somatischen Mutationen. Tumorgewebe liegt überwiegend als Formalin-fixiertes Paraffin-eingebettetes (FFPE) Material vor und wird in der Tumordiagnostik genutzt, um die Stichprobengröße und damit die statistische Aussagekraft von Forschungsprojekten zu erhöhen. Durch die Formalin Fixierung wird die DNA jedoch chemisch und mechanisch beschädigt, was die genetische Analyse erschwert. Wir verwenden deshalb speziell entwickelte Labortechniken um auch von kleinsten Geweberesten, wie Biopsien, noch therapierelevante Mutationen zu identifizieren.

Immer mehr Tumorentitäten können heute mit modernen personalisierten Therapien, wie z.B. Immun-Checkpoint-Blockern, behandelt werden. Jedoch entwickeln Tumorzellen zunehmend auch Resistenzmechanismen gegen diese Arten von Therapien. Ziel unserer Arbeit ist es deshalb auch, mögliche Mechanismen der Therapieresistenz aufzuklären, die mit der Entstehung von neuen Mutationen während einer Therapie einhergehen. Diese sind essentiell zur Entwicklung von Zweitlinien- oder Kombinationstherapien.

Ein weiteres Forschungsziel ist die Untersuchung von größeren Patientenkohorten um bisher unentdeckte Treibermutationen zu identifizieren, die für die Tumorentstehung bzw. Ausbildung von Therapieresistenzen mitverantwortlich sein können. Die Assoziation von klinischen Daten ermöglicht dann Aussagen zur Prognose und Therapierelevanz solcher genetischen Veränderungen. Für unsere Forschungsprojekte spielt die Datenanalyse von ‘big data‘ aus der massiven parallelen Sequenzierung eine große Rolle. Sie umfasst verschiedene bioinformatische Verfahren und geschieht unter Nutzung öffentlicher Datenbanken (TCGA, CCLE, ICGC). In diesem Zusammenhang betreuen wir immer wieder medizinische Doktor- bzw. naturwissenschaftliche Master- / Bachelor-Arbeiten und freuen uns über Ihr Interesse. Unsere Forschung wird unterstützt von der Deutschen Krebshilfe.

Publikationen (Auswahl)

• Atypical fibroxanthoma and pleomorphic dermal sarcoma harbor frequent NOTCH1/2 and FAT1 mutations and similar DNA copy number alteration profiles.
  Griewank KG, Wiesner T, Murali R, Pischler C, Müller H, Koelsche C, Möller I, Franklin C, Cosgarea I, Sucker A, Schadendorf D, Schaller J, Horn S, Brenn T,Mentzel T. Mod Pathol. 2017 Nov 3. doi: 10.1038/modpathol.2017.146. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29099504.
• Acquired IFNγ resistance impairs anti-tumor immunity and gives rise to T-cell-resistant melanoma lesions
  Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N, Real B, Bielefeld N, Howe S, Weide B, Gutzmer R, Utikal J, Loquai C, Gogas H, Klein-Hitpass L, Zeschnigk M, Westendorf AM, Trilling M, Horn S, Schilling B, Schadendorf D, Griewank KG, Paschen A. Nat Commun. 2017 May 31;8:15440. doi: 10.1038/ncomms15440. PubMed PMID: 28561041; PubMed Central PMCID: PMC5460020.
• Non-reproducible sequence artifacts in FFPE tissue: an experience report
  Ofner R, Ritter C, Ugurel S, Cerroni L, Stiller M, Bogenrieder T, Solca F, Schrama D, Becker JC. J Cancer Res Clin Oncol. 2017 Jul;143(7):1199-1207. doi: 10.1007/s00432-017-2399-1. Epub 2017 Mar 17. PubMed PMID: 28314930.
• Single-strand DNA library preparation improves sequencing of formalin-fixed and paraffin-embedded (FFPE) cancer DNA
  Stiller M, Sucker A, Griewank K, Aust D, Baretton GB, Schadendorf D, Horn S.
  Oncotarget. 2016 Sep 13;7(37):59115-59128.doi:10.18632/oncotarget. 10827. PubMed PMID: 27463017; PubMed Central PMCID: PMC5312299.
• Melanoma Lesions Independently Acquire T-cell Resistance during Metastatic Latency
  Zhao F, Sucker A, Horn S, Heeke C, Bielefeld N, Schrörs B, Bicker A, Lindemann M, Roesch A, Gaudernack G, Stiller M, Becker JC, Lennerz V, Wölfel T, Schadendorf D, Griewank K, Paschen A. Cancer Res. 2016 Aug 1;76(15):4347-58. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0008. Epub 2016 Jun 3. PubMed PMID: 27261508.
• TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma
  Horn S, Figl A, Rachakonda PS, Fischer C, Sucker A, Gast A, Kadel S, Moll I, Nagore E, Hemminki K, Schadendorf D, Kumar R. Science. 2013 Feb 22;339(6122):959-61. doi: 10.1126/science.1230062. Epub 2013 Jan 24. PubMed PMID: 23348503.
  

Eine Übersicht unserer Publikationen finden Sie hier.