**for english version see below**
Repeat-Expansionserkrankungen werden durch pathologische Verlängerungen repetitiver Sequenzen
im menschlichen Genom verursacht. Sie betreffen meist das zentrale Nervensystem und führen
häufig zu Symptomen wie Ataxie, Demenz, Myopathie, Neuropathie sowie
Neuroentwicklungsstörungen. Sowohl die Diagnose bekannter Repeat-Expansionserkrankungen als
auch die Identifizierung neuer Repeat-Expansionen stellen eine große Herausforderung dar. Aktuell
muss die Diagnostik solcher Expansionen gezielt angefordert werden, da sie mit der aktuellen in der
Routine-Diagnostik angewandten Hochdurchsatz-Sequenziermethode, der
short read-Exomsequenzierung, nicht erfasst werden können. Das Ziel dieses Projekts ist die
Etablierung der Detektion von Repeat-Expansionen mittels Next Generation Sequencing (NGS) und
gliedert sich in folgende Schritte:
1) Die Re-Analyse von short read-Exom- und -Genom-Daten mittels bioinformatischer Tools, die auch
Repeat-Expansionen in short read-Sequenzierdaten erkennen können, und die Evaluation des
Einsatzes in der Routine-Diagnostik.
2) Die Etablierung von long read-Sequenzierung (basierend auf Oxford Nanopore Technologies) für
Genom- und Transkriptomsequenzierung, um auch sehr lange Repeat-Expansionen zuverlässig
bestimmen zu können und weiterführend neu identifizierte Repeat-Expansionen im Transkriptom zu
untersuchen.
Dabei sollen sowohl Repeat-Expansionen in bereits bekannten Loci als auch Repeat-Expansionen in
bisher nicht dafür beschriebenen Loci identifiziert werden, um neue Genotyp-Phänotyp-Assoziationen zu beschreiben.
Pathogenic expansions of repetitive sequences in the human genome cause so-called repeat
expansion disorders, which affect mainly the central nervous system and lead to ataxia, dementia,
myopathy, neuropathy as well as neurodevelopmental disorders. Both the diagnosis of known repeat
expansion disorders and the identification of new repeat expansions are challenging. Currently,
repeat expansion disorders have to be analyzed individually by a targeted approach, as they usually
cannot be detected with the state-of-the-art high-throughput sequencing method used in routine
diagnostics - short read exome sequencing. The aim of this project is to establish the detection of
repeat expansions using next generation sequencing (NGS).
The project is composed of the following
steps:
1) The re-analysis of short read exome and genome data using bioinformatics tools that are able to
detect repeat expansions in short read sequencing data, and the evaluation of its use in routine
diagnostics.
2) The establishment of long read sequencing (based on Oxford Nanopore Technologies) for genome
and transcriptome sequencing to reliably determine very long repeat expansions and to further
investigate newly identified repeat expansions in the transcriptome.
This involves the identification of repeat expansions in already known loci as well as repeat
expansions in loci not previously described in this context, which may lead to novel genotype-phenotype associations.
