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Evolutionäre Medizin

​​RNA und DNA Analysen für ein besseres Verständnis von genetischen Erkrankungen

Unsere Gruppe untersucht genetische Mechanismen, die verschiedenen menschlichen Krankheiten zugrunde liegen. Unser Ziel ist es, evolutionäre Konzepte in die medizinische Forschung einzuführen, um das Verständnis von Krankheiten zu erleichtern und die personalisierte Medizin zu fördern. Wir verwenden Methoden, die an der Schnittstelle zwischen Molekularbiologie und Bioinformatik angesiedelt sind.​

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Team

  • Dr. med. Dr. rer. nat. Gabriela-Diana Le Duc
    Studienleiterin
    ​Tel.:      0341 - 97 23813
    E-Mail: Gabriela-Diana.LeDuc@medizin.uni-leipzig.de
    GoogleScholar​ und ResearchGate​

  • MSc Akhil Velluva
    Wiss. Mitarbeiter/Doktorand
    E-Mail: Akhil.Velluva@medizin.uni-leipzig.de

  • MSc Linnaeus Bundalian
    Wiss. Mitarbeiter/Doktorand
    E-Mail: Linnaeus.Bundalian@medizin.uni-leipzig.de

  • MSc Marek Körner
    Wiss. Mitarbeiter/Doktorand
    E-Mail: Marek.Koerner@medizin.uni-leipzig.de

Alumni

  • Elisabeth Jäger (PhD)
    Elli hat ihre Masterarbeit bei uns geschrieben. Sie untersuchte die regulatorischen Mechanismen von GPR34 anhand von Transkriptomik und molekularer Modulation von Entzündungswegen.
    Ihre Veröffentlichungen: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26851221/

  • Zuqin Yang (MSc)
    Zuqin hat ihre Masterarbeit bei uns geschrieben. Sie führte Transkriptom-Analysen an spontanen menschlichen Lipomen durch.
    Ihre Veröffentlichungen: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33235355/

  • Carolin Meier (MSc)
    Carolin hat ihre Masterarbeit bei uns geschrieben. Sie untersuchte die genetische Landschaft verschiedener Krankheiten, von Epilepsien bis hin zu erblichen Krebserkrankungen.​
    Ihre Veröffentlichungen: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33319852/​

Laufende Projekte

Molekulare Signalwege von WDFY3/Bchs und Beteiligung an der Gehirngröße

Start: März 2021

Mutationen von WDFY3/Bchs können die Gehirngröße beeinträchtigen und eine moderate neurologische Entwicklungsstörung verursachen. Um den zugrunde liegenden molekularen Mechanismus zu verstehen, werden wir Drosophila-Mutanten erzeugen, die wir molekular und morphologisch charakterisieren werden.


Genexpressionsprofilierung bei 15q-Mikrodeletions- und Mikroduplikationssyndromen

Start: April 2021

15q-Kopienzahlsyndrome werden mit geistiger Behinderung, Autismus, Epilepsie und Schizophrenie in Verbindung gebracht, die bereits vorgeburtlich festgelegt werden können. Zur besseren Abgrenzung der Dirver-Gene suchen wir nach differentiell exprimierten Genen, die pränatal exprimiert werden und im erwachsenen Gehirn ausgeschaltet sind.


Mechanismen der Lipidakkumulation

Start: August 2021

Im Rahmen des von der DFG geförderten Sonderforschungsbereichs 1052 an der Universität Leipzig arbeiten wir an einem besseren Verständnis der Lipidakkumulationsmechanismen. Gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Dr. Antje Garten verwenden wir Lipome als Modell für Lipidakkumulation. Gleichzeitig sammeln wir Daten über Patienten mit PTEN-Keimbahnvarianten, die Lipome und eine Umverteilung des Fettgewebes entwickeln. Ziel unserer Gruppe ist es, Methoden zu entwickeln, die die Integration einer vergleichenden Genomik ermöglichen, um eine bessere Genotyp-Phänotyp-Assoziation zu erreichen und neue Gene zu identifizieren, die an der Lipidakkumulation beteiligt sind.​


Abgleich mehrerer Sequenzen optimieren

Start: September 2021

Multiple Sequence Alignments (MSAs) sind der Ausgangspunkt für molekulare Evolutionsanalysen. Wir sind daran interessiert, die verfügbaren ca. 150 Säugetiergenome zu nutzen, um Selektionsereignisse zu identifizieren und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen abzuleiten. Fehler in MSAs erzeugen ein unhistorisches und falsches Signal. Wir entwickeln eine Methode zum Herausfiltern von schlecht annotierten Genen.​

Abgeschlossene Projekte

Vergleichende Genomik des Genoms der prähistorischen Stellerschen Seekuh

​​

September 2019 - Februar 2022

Durch den Vergleich der Genome der prähistorischen Stellerschen Seekuh, des wahrscheinlich größten Nicht-Wal-Säugetiers, mit denen der modernen kleineren Sirenen, des Dugong und der Seekuh, konnten wir Wege und Gene identifizieren, die an der Körpergröße und der Lipidspeicherung beteiligt sind. Das wichtigste Ergebnis dieses Projekts war die Inaktivierung der ALOXE3- und ALOX12B-Gene, die beim Menschen Ichthyose verursachen, einen Phänotyp, der der rindenartigen Haut der Stellerschen Seekuh ähnelt. 

Lesen Sie mehr in unserer Publikation oder in den Universitätsnews​.

Publikationen

Genomic basis for skin phenotype and cold adaptation in the extinct Steller's sea cow
Le Duc D, Velluva A, Cassatt-Johnstone M, Olsen RA, Baleka S, Lin CC, Lemke JR, Southon JR, Burdin A, Wang MS, Grunewald S, Rosendahl W, Joger U, Rutschmann S, Hildebrandt TB, Fritsch G, Estes JA, Kelso J, Dalén L, Hofreiter M, Shapiro B, Schöneberg T. Sci Adv. 2022 Feb 4;8(5):eabl6496. doi: 10.1126/sciadv.abl6496. Epub 2022 Feb 4. PMID: 35119923

Improving one-step scarless genome editing in Drosophila melanogaster by combining ovo D co-CRISPR selection with sgRNA target site masking
Götze KJ, Mrestani A, Beckmann P, Krohn K, Le Duc D, Velluva A, Böhme MA, Heckmann M, Abou Jamra R, Lemke JR, Bläker H, Scholz N, Ljaschenko D, Langenhan T. Biol Methods Protoc. 2022 Jan 12;7(1):bpac003. doi: 10.1093/biomethods/bpac003. eCollection 2022. PMID: 35087953 Free PMC article.

Phenotype-tissue expression and exploration (PTEE) resource facilitates the choice of tissue for RNA-seq-based clinical genetics studies
Velluva A, Radtke M, Horn S, Popp B, Platzer K, Gjermeni E, Lin CC, Lemke JR, Garten A, Schöneberg T, Blüher M, Abou Jamra R, Le Duc D. BMC Genomics. 2021 Nov 7;22(1):802. doi: 10.1186/s12864-021-08125-9. PMID: 34743696

Prenatal phenotype of PNKP-related primary microcephaly associated with variants affecting both the FHA and phosphatase domain
Neuser S, Krey I, Schwan A, Abou Jamra R, Bartolomaeus T, Döring J, Syrbe S, Plassmann M, Rohde S, Roth C, Rehder H, Radtke M, Le Duc D, Schubert S, Bermúdez-Guzmán L, Leal A, Schoner K, Popp B. Eur J Hum Genet. 2022 Jan;30(1):101-110. doi: 10.1038/s41431-021-00982-y. Epub 2021 Oct 25. PMID: 34697416 Free PMC article.

Obesity–An Update on the Basic Pathophysiology and Review of Recent Therapeutic Advances
Gjermeni E, Kirstein AS, Kolbig F, Kirchhof M, Bundalian L, Katzmann JL, Laufs U, Blüher M, Garten A, Le Duc D.

ZMYND11 variants are a novel cause of centrotemporal and generalised epilepsies with neurodevelopmental disorder
Oates S, Absoud M, Goyal S, Bayley S, Baulcomb J, Sims A, Riddett A, Allis K, Brasch-Andersen C, Balasubramanian M, Bai R, Callewaert B, Hüffmeier U, Le Duc D, Radtke M, Korff C, Kennedy J, Low K, Møller RS, Nielsen JEK, Popp B, Quteineh L, Rønde G, Schönewolf-Greulich B, Shillington A, Taylor MR, Todd E, Torring PM, Tümer Z, Vasileiou G, Yates TM, Zweier C, Rosch R, Basson MA, Pal DK.

PTEN regulates adipose progenitor cell growth, differentiation, and replicative aging
Kirstein AS, Kehr S, Nebe M, Hanschkow M, Barth LAG, Lorenz J, Penke M, Breitfeld J, Le Duc D, Landgraf K, Körner A, Kovacs P, Stadler PF, Kiess W, Garten A.

The genetic landscape of intellectual disability and epilepsy in adults and the elderly: a systematic genetic work-up of 150 individuals
Zacher P, Mayer T, Brandhoff F, Bartolomaeus T, Le Duc D, Finzel M, Heinze A, Horn S, Klöckner C, Körber G, Hentschel J, Kalita M, Krey I, Nastainczyk-Wulf M, Platzer K, Rebstock J, Popp B, Stiller M, Teichmann AC, Jamra RA, Lemke JR.
​Genet Med. 2021 Apr 28. doi: 10.1038/s41436-021-01153-6. Online ahead of print. PMID: 33911214

Ecological Specialisation and Evolutionary Reticulation in Extant Hyaenidae
Westbury MV, Le Duc D, Duchêne DA, Krishnan A, Prost S, Rutschmann S, Grau JH, Dalen L, Weyrich A, Norén K, Werdelin L, Dalerum F, Schöneberg T, Hofreiter M.
Mol Biol Evol. 2021 Feb 24:msab055. doi: 10.1093/molbev/msab055. Online ahead of print. PMID: 33624822

Dendritic Cells Regulate GPR34 through Mitogenic Signals and Undergo Apoptosis in Its Absence
Jäger E, Schulz A, Lede V, Lin CC, Schöneberg T, Le Duc D.
J Immunol. 2016 Mar 15;196(6):2504-13. doi: 10.4049/jimmunol.1501326. Epub 2016 Feb 5. PMID: 26851221

In cis TP53 and RAD51C pathogenic variants may predispose to sebaceous gland carcinomas
Le Duc D, Hentschel J, Neuser S, Stiller M, Meier C, Jäger E, Abou Jamra R, Platzer K, Monecke A, Ziemer M, Markovic A, Bläker H, Lemke JR.
Eur J Hum Genet. 2021 Mar;29(3):489-494. doi: 10.1038/s41431-020-00781-x. Epub 2020 Dec 15. PMID: 33319852

Reduced lipolysis in lipoma phenocopies lipid accumulation in obesity
Le Duc D, Lin CC, Popkova Y, Yang Z, Akhil V, Çakir MV, Grunewald S, Simon JC, Dietz A, Dannenberger D, Garten A, Lemke JR, Schiller J, Blüher M, Nono Nankam PA, Rolle-Kampczyk U, von Bergen M, Kelso J, Schöneberg T.
Int J Obes (Lond). 2021 Mar;45(3):565-576. doi: 10.1038/s41366-020-00716-y. Epub 2020 Nov 24. PMID: 33235355

Germline AGO2 mutations impair RNA interference and human neurological development
Lessel D, Zeitler DM, Reijnders MRF, Kazantsev A, Hassani Nia F, Bartholomäus A, Martens V, Bruckmann A, Graus V, McConkie-Rosell A, McDonald M, Lozic B, Tan ES, Gerkes E, Johannsen J, Denecke J, Telegrafi A, Zonneveld-Huijssoon E, Lemmink HH, Cham BWM, Kovacevic T, Ramsdell L, Foss K, Le Duc D, Mitter D, Syrbe S, Merkenschlager A, Sinnema M, Panis B, Lazier J, Osmond M, Hartley T, Mortreux J, Busa T, Missirian C, Prasun P, Lüttgen S, Mannucci I, Lessel I, Schob C, Kindler S, Pappas J, Rabin R, Willemsen M, Gardeitchik T, Löhner K, Rump P, Dias KR, Evans CA, Andrews PI, Roscioli T, Brunner HG, Chijiwa C, Lewis MES, Jamra RA, Dyment DA, Boycott KM, Stegmann APA, Kubisch C, Tan EC, Mirzaa GM, McWalter K, Kleefstra T, Pfundt R, Ignatova Z, Meister G, Kreienkamp HJ.
Nat Commun. 2020 Nov 16;11(1):5797. doi: 10.1038/s41467-020-19572-5. PMID: 33199684

Autosomal dominant polycystic kidney disease in absence of renal cyst formation illustrates genetic interaction between WT1 and PKD1
Münch J, Kirschner KM, Schlee H, Kraus C, Schönauer R, Jin W, Le Duc D, Scholz H, Halbritter J.
​J Med Genet. 2020 May 7:jmedgenet-2019-106633. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106633. Online ahead of print. PMID: 32381729

Childhood Dystonia-Parkinsonism Following Infantile Spasms-Clinical Clue to Diagnosis in Early Beta-Propeller Protein-Associated Neurodegeneration
Hornemann F, Le Duc D, Roth C, Pfäffle R, Huhle D, Merkenschlager A.
Neuropediatrics. 2020 Feb;51(1):22-29. doi: 10.1055/s-0039-1696688. Epub 2019 Sep 10. PMID: 31505688

Pathogenic WDFY3 variants cause neurodevelopmental disorders and opposing effects on brain size
Le Duc D, Giulivi C, Hiatt SM, Napoli E, Panoutsopoulos A, Harlan De Crescenzo A, Kotzaeridou U, Syrbe S, Anagnostou E, Azage M, Bend R, Begtrup A, Brown NJ, Büttner B, Cho MT, Cooper GM, Doering JH, Dubourg C, Everman DB, Hildebrand MS, Santos FJR, Kellam B, Keller-Ramey J, Lemke JR, Liu S, Niyazov D, Payne K, Person R, Quélin C, Schnur RE, Smith BT, Strober J, Walker S, Wallis M, Walsh L, Yang S, Yuen RKC, Ziegler A, Sticht H, Pride MC, Orosco L, Martínez-Cerdeño V, Silverman JL, Crawley JN, Scherer SW, Zarbalis KS, Jamra R.
Brain. 2019 Sep 1;142(9):2617-2630. doi: 10.1093/brain/awz198. PMID: 31327001

Novel EXOSC3 pathogenic variant results in a mild course of neurologic disease with cerebellum involvement
Le Duc D, Horn S, Jamra RA, Schaper J, Wieczorek D, Redler S.
​Eur J Med Genet. 2020 Feb;63(2):103649. doi: 10.1016/j.ejmg.2019.04.006. Epub 2019 Apr 12. PMID: 30986545

Ethanol exposed maturing rat cerebellar granule cells show impaired energy metabolism and increased cell death after oxygen-glucose deprivation
Spataru A, Le Duc D*, Zagrean L, Zagrean AM.
Neural Regen Res. 2019 Mar;14(3):485-490. doi: 10.4103/1673-5374.245474. PMID: 30539817

A new p.(Ile66Serfs*93) IGF2 variant is associated with pre- and postnatal growth retardation
Rockstroh D, Pfäffle H, Le Duc D, Rößler F, Schlensog-Schuster F, Heiker JT, Kratzsch J, Kiess W, Lemke JR, Abou Jamra R, Pfäffle R.
Eur J Endocrinol. 2019 Jan 1;180(1):K1-K13. doi: 10.1530/EJE-18-0601. PMID: 30400067

Genomic insights into natural selection in the common loon (Gavia immer): evidence for aquatic adaptation
Gayk ZG, Le Duc D, Horn J, Lindsay AR.
​BMC Evol Biol. 2018 Apr 27;18(1):64. doi: 10.1186/s12862-018-1181-6. PMID: 29703132

P2Y Receptors in Immune Response and Inflammation
Le Duc D, Schulz A, Lede V, Schulze A, Thor D, Brüser A, Schöneberg T.
Adv Immunol. 2017;136:85-121. doi: 10.1016/bs.ai.2017.05.006. Epub 2017 Jun 10. PMID: 28950952

Behavioral and molecular effects of prenatal continuous light exposure in the adult rat
Voiculescu SE, Le Duc D*, Roșca AE, Zeca V, Chiţimuș DM, Arsene AL, Drăgoi CM, Nicolae AC, Zăgrean L, Schöneberg T, Zăgrean AM.
​Brain Res. 2016 Nov 1;1650:51-59. doi: 10.1016/j.brainres.2016.08.031. Epub 2016 Aug 24. PMID: 27566064

Adaptation to nocturnality - learning from avian genomes
Le Duc D, Schöneberg T.
​Bioessays. 2016 Jul;38(7):694-703. doi: 10.1002/bies.201600006. Epub 2016 May 12. PMID: 27172298

Fetal alcohol spectrum disorder: molecular insights into neural damage reduction
Le Duc D.
Neural Regen Res. 2015 Nov;10(11):1764-6. doi: 10.4103/1673-5374.165290. PMID: 26807109

Kiwi genome provides insights into evolution of a nocturnal lifestyle
Le Duc D, Renaud G, Krishnan A, Almén MS, Huynen L, Prohaska SJ, Ongyerth M, Bitarello BD, Schiöth HB, Hofreiter M, Stadler PF, Prüfer K, Lambert D, Kelso J, Schöneberg T.
Genome Biol. 2015 Jul 23;16(1):147. doi: 10.1186/s13059-015-0711-4. PMID: 26201466

Developmental exposure to ethanol increases the neuronal vulnerability to oxygen-glucose deprivation in cerebellar granule cell cultures
Le Duc D, Spataru A, Ceanga M, Zagrean L, Schöneberg T, Toescu EC, Zagrean AM. Brain Res. 2015 Jul 21;1614:1-13. doi: 10.1016/j.brainres.2015.04.009. Epub 2015 Apr 13. PMID: 25881894

Altered microglial phagocytosis in GPR34-deficient mice
Preissler J, Grosche A, Lede V, Le Duc D, Krügel K, Matyash V, Szulzewsky F, Kallendrusch S, Immig K, Kettenmann H, Bechmann I, Schöneberg T, Schulz A. Glia. 2015 Feb;63(2):206-15. doi: 10.1002/glia.22744. Epub 2014 Aug 20. PMID: 25142016

The G protein-coupled receptor P2Y14 influences insulin release and smooth muscle function in mice
Meister J, Le Duc D, Ricken A, Burkhardt R, Thiery J, Pfannkuche H, Polte T, Grosse J, Schöneberg T, Schulz A.
​J Biol Chem. 2014 Aug 22;289(34):23353-66. doi: 10.1074/jbc.M114.580803. Epub 2014 Jul 3. PMID: 24993824

Luciferase activity under direct ligand-dependent control of a muscarinic acetylcholine receptor​
Thor D, Le Duc D, Strotmann R, Schöneberg T.
BMC Biotechnol. 2009 May 18;9:46. doi: 10.1186/1472-6750-9-46. PMID: 19450256​



Forschungsschwerpunkte

Vergleichende Genomik

Die Erhaltung von Genen bei Säugetieren ist derzeit der beste Indikator dafür, ob eine DNA-Sequenz zur Entwicklung von Krankheiten beiträgt oder nicht. Die vergleichende Genomik trägt zur Identifizierung von Genen bei, die gemeinsamen Merkmalen zugrunde liegen und auf Säugetiere zurückgehen. Die Einführung von evolutionärem Druck zur Quantifizierung der Beteiligung eines Gens an bestimmten Anpassungen kann ein wertvolles Instrument für humangenetische Risikobewertungen und personalisierte Medizin sein.​

Bioinformatik

Wir verwenden computergestützte Ansätze für de novo Genomassemblierungen, Genannotation, Bewertung der natürlichen Selektion, differentielle Genexpression und Spleißanalysen. Wir haben R-Shiny-Anwendungen entwickelt, um die Analyse großer Datenmengen durch Mitarbeiter ohne Programmierkenntnisse zu verbessern. Wir haben eine langjährige Zusammenarbeit mit der Bioinformatikgruppe von Dr. Janet Kelso vom Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie.​


Identifizierung neuer krankheitsverursachender Gene

In Zusammenarbeit mit medizinischen Genetikern, insbesondere mit Prof. Jamra und Prof. Lemke, haben wir mehrere Mendelsche Störungen beschrieben. Unser Team konzentriert sich weiterhin auf das Verständnis der molekularen Mechanismen, die diesen Störungen zugrunde liegen, indem es molekularbiologische Techniken einsetzt, um das Gen zu manipulieren und betroffene biologische Wege in verschiedenen Modellorganismen zu identifizieren.​




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