Arbeitsgruppen

​Das schwere akute Lungenversagen (acute respiratory distress syndrome, ARDS) ist eines der zentralen Krankheitsbilder bei Patienten, die auf einer Intensivstation behandelt werden. Klinisch ist es durch eine schwere und anhaltende Störung des pulmonalen Gasaustausches mit konsekutiver Hypoxämie und gleichzeitig bestehender pulmonaler Hypertonie gekennzeichnet.

Während einzelne therapeutische Maßnahmen der Therapie des ARDS gut belegt sind (z.B. Ventilation mit niedrigen Tidalvolumina), ist der Stellenwert anderer Interventionen noch unklar. Klinisch untersuchen wir in unserem ARDS-Zentrum verschiedene Therapieoptionen mit dem Ziel der Hierarchisierung zu einem Therapiealgorithmus, um die rationale Basis des Behandlungskonzepts zu verbessern.

Experimentell werden in verschiedenen Modellen des ARDS neue Therapieoptionen im ARDS untersucht.

Ansprechpartner: Dr. Theresa Völker, PD Dr. Sven Laudi​

Publikationen

Voelker MT, Bergmann A, Busch T, Jahn N, Laudi S, Noreikat K, Simon P, Bercker S. The effects of hemoglobin glutamer-200 and iNO on pulmonary vascular tone and arterial oxygenation in an experimental acute respiratory distress syndrome. Pulmonary pharmacology & therapeutics 2018;49:130–3. 

Jahn N, Lamberts RR, Busch CJ, Voelker MT, Busch T, Koel-Simmelink MJA, Teunissen CE, Oswald DD, Loer SA, Kaisers UX, Weimann J. Inhaled carbon monoxide protects time-dependently from loss of hypoxic pulmonary vasoconstriction in endotoxemic mice. Respiratory Research 2015;16.

Voelker MT, Busch T, Bercker S, Fichtner F, Kaisers UX, Laudi S. Restrictive transfusion practice during extracorporeal membrane oxygenation therapy for severe acute respiratory distress syndrome. Artificial organs 2015;39:374–8. 

Voelker MT, Fichtner F, Kasper M, Kamprad M, Sack U, Kaisers UX, Laudi S. Characterization of a double-hit murine model of acute respiratory distress syndrome. Clinical and experimental pharmacology & physiology 2014;41:844–53. 

​Supraglottische Atemwegshilfen wurden als Alternative zur endotrachealen Intubation und zur Maskenbeatmung entwickelt. Sie haben einen großen Stellenwert in der klinischen Anästhesie, beim schwierigen Atemweg und in der Notfallmedizin. In den vergangenen Jahren wurden viele Modifikationen der ursprünglichen Larynxmaske entwickelt, die die Beatmungseigenschaften verbessern und die Sicherheit erhöhen sollen.

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich zum einen in klinischen und experimentellen Studien mit Fragen der Beatmungsoptimierung und der Sicherheit solcher Atemwegshilfen und mit Fragen des Atemwegsmanagements auf Intensivstationen. 

Ansprechpartner: Prof. Dr. med. Sven Bercker​

Publikationen

Voelker MT, Wiechmann M, Dietz A, Laudi S, Bercker S: Two-Year Follow-Up After Percutaneous Dilatational Tracheostomy in a Surgical ICU. Respir Care 2017, 62:963-969. 

Dunnebier A, Gardill D, Kowalski I, Kaisers UX, Busch T, Hohne C, Stolzenburg JU, Bercker S: Laryngeal tube suction II or endotracheal intubation for laparoscopic radical prostatectomy in a head down position: A randomised controlled trial. Eur J Anaesthesiol 2017, 34:441-447. 

Schmidbauer W, Bercker S, Volk T, Bogusch G, Mager G, Kerner T: Oesophageal seal of the novel supralaryngeal airway device I-Gel in comparison with the laryngeal mask airways Classic and ProSeal using a cadaver model. Br J Anaesth 2009, 102:135-139.

Bercker S, Schmidbauer W, Volk T, Bogusch G, Bubser HP, Hensel M, Kerner T: A comparison of seal in seven supraglottic airway devices using a cadaver model of elevated esophageal pressure. Anesth Analg 2008, 106:445-448. 

​Klinische Forschung in der Antiinfektivatherapie stellt ein hochspannendes und auch hochaktuelles Forschungsgebiet in der Intensivmedizin im drohenden postantibiotischen Zeitalter dar. Ihre Bedeutung über die Sepsisforschung hinaus ist anerkannt und auch auf dem Gebiet der Dosierung sind noch viele Fragen ungeklärt. Fragen zu Pharmakokinetik als auch Pharamakodynamik vor allem Im Zielgewebe aber auch der Einfluss von Faktoren wie Adipositas sind heute vielfach unzureichend wissenschaftlich beantwortet.

In der aktuellen S2k-Leitline zur kalkulierten parenteralen Antibiotikatherapie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft wird für weitere wissenschaftliche pharmakologische Untersuchungen die Verwendung der Mikrodialysetechnik empfohlen. Mittels der Mikrodialysetechnik als interessante wissenschaftliche Methode werden unterschiedlichste Antibiotika im Zielgewebe mit verschiedenen Indikationen bei Patienten aller Gewichtsklassen untersucht. Erste Ergebnisse führten auch zu weiteren eigenen wissenschaftlichen Untersuchungen experimenteller Art.

Ansprechpartner: Dr. Philipp Simon​

Publikationen

Daniela Burau, David Petroff, Philipp Simon, Lisa Ehmann, Christine Weise, Christoph Dorn, Alexander Kratzer, Hermann Wrigge, Charlotte Kloft. Drug combinations and impact of experimental conditions on relative recovery in in vitro microdialysis investigations. Eur. J. Pharm. Sci. 127 (2019) 252–260. 

P. Simon, D. Petroff, S. Hochstädt, A. Dietrich, C. Kloft, M. Zeitlinger, F. Kees, S. Stehr, H. Wrigge. Einfluss von Adipositas auf Plasma und Gewebespiegel von Linezolid nach Einmalapplikation –Eine kontrollierte klinische Studie. Anästh Intensivmed 2018;59:399

P. Simon. Antiinfektive Therapie – klinische Forschung. Anästh Intensivmed 2018;59:544

Dorn C, Kratzer A, Liebchen U, Schleibinger M, Murschhauser A, Schlossmann J, Kees F, Simon P, Kees MG. Impact of Experimental Variables on the Protein Binding of Tigecycline in Human Plasma as Determined by Ultrafiltration. J Pharm Sci. 2018 Feb;107(2):739-744. 

​Das Verständnis der Auswirkungen künstlicher Beatmung auf die Lunge hat sich seit den Anfängen der Anästhesiologie und Intensivmedizin stetig weiterentwickelt. Mittlerweile gibt es deutliche Hinweise, dass künstliche Beatmung nicht nur die Lungenfunktion beeinflusst, sondern Auswirkungen auf den gesamten menschlichen Organismus hat. Die Verringerung pulmonaler sowie sekundärer organischer Komplikationen war deshalb in den letzten Jahren vorrangiges Ziel der Beatmungsforschung.

Risikofaktoren für einen beatmungsassoziierten Lungenschaden sind durch invasive Beatmung vermehrte Atelektasenbildung als auch die Hyperinflation und der zyklische Alveolarkollaps mit mechanischem Stress und folgendem Biotrauma. Eine invasive Beatmung sollte Risikofaktoren für einen beatmungsassoziierten Lungenschaden und daraus folgende pulmonale Komplikationen vermeiden. Dafür ist unter anderem die Verwendung niedriger Tidalvolumina sowie eines adäquaten PEEPs notwendig. Ein Meilenstein aus der klinischen und experimentellen Beatmungsforschung war beispielsweise die Verwendung möglichst niedriger Tidalvolumina als wesentliches Element einer lungenprotektiven Beatmungsstrategie bei Patienten mit akutem Lungenversagen.

Aktuelle Fragestellungen zielen auf eine weitere Individualisierung der maschinellen Beatmung sowohl auf der Intensivstation als auch im Operationssaal ab. Neuere Monitoringverfahren wie die Elektrische Impedanztomographie (EIT) sind dabei vielversprechende Ansätze.

Die Forschungsgruppe beschäftigt sich daher im Wesentlichen mit klinischen und experimentellen Studien zu folgenden Themenkomplexen:

• Monitoring und Individualisierung der maschinellen Beatmung mittels Elektrischer Impedanztomographie
• Erforschung von Prognoseparametern zur Risikoevaluation und zur Abschätzung der Wirksamkeit verschiedener Therapieverfahren beim akuten Lungenversagen mittels quantitativer CT-Analyse

Ansprechpartner: Dr. Philipp Simon, Dr. Felix Girrbach​​

Publikationen

Girrbach F, Petroff D, Schulz S, Hempel G, Lange M, Klotz C, Scherz S, Giannella-Neto A, Beda A, Jardim-Neto A, Stolzenburg JU, Reske AW, Wrigge H, Simon P. Individualized positive end-expiratory pressure during general anaesthesia for robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy – a prospective, randomized controlled clinical trial using Electrical Impedance Tomography [published online ahead of print, 2020 Jul 11. Brit J Anaesth 2020; S0007-0912(20)30423-2.

Muders T, Hentze B, Simon P, Girrbach F, Doebler MRG, Leonhardt S, Wrigge H, Putensen C. A Modified Method to Assess Tidal Recruitment by Electrical Impedance Tomography. J Clin Med. 2019; 8(8). pii: E1161​. 

Nestler C, Simon P, Petroff D, Hammermüller S, Kamrath D, Wolf S, Dietrich A, Camilo LM, Beda A, Carvalho A, Giannella-Neto A, Reske AWS, Wrigge H. Individualized positive end-expiratory pressure in obese patients during general anaesthesia. Br J Anaesth. 2017;119(6):1194‒1205. 

Ball L, Hemmes SNT, Serpa Neto A, Bluth T, Canet J, Hiesmayr M, Hollmann MW, Mills GH, Vidal Melo MF, Putensen C, Schmid W, Severgnini P, Wrigge H, Gama de Abreu M, Schultz MJ, Pelosi P. LAS VEGAS investigators; PROVE Network; Clinical Trial Network of the European Society of Anaesthesiology. Intraoperative ventilation settings and their associations with postoperative pulmonary complications in obese patients. Br J Anaesth. 2018; 121(4):899-908. 

Bellani G, Laffey JG, Pham T, Fan E, Brochard L, Esteban A, Gattinoni L, van Haren F, Larsson A, McAuley DF, Ranieri M, Rubenfeld G, Thompson BT, Wrigge H, Slutsky AS, Pesenti A, for the LUNG SAFE Investigators and the ESICM Trials Group. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA. 2016;315(8):788‒800. ​

​Glycinerge Mechanismen zur Entstehung und Therapie chronischer Schmerzen

Chronische Schmerzen, ausgelöst durch z.B. Neuropathien, verursachen neuroplastische Änderungen innerhalb des zentralen Nervensystems, die zu spezifischen Unterschieden in der Prozessierung chronischer und akuter Schmerzen führen. Es ist bekannt, dass insbesondere im Hinterhorn des Rückenmarks während der Chronifizierung sich die Balance synaptischer Erregung und Hemmung ändert und dies wahrscheinlich zur Pathogenese chronischer Schmerzen beiträgt. Insbesondere Änderungen in der glycinerge Hemmung sind bisher nur unvollständig untersucht und pharmakologische Interventionen bisher aufgrund der schlecht entwickelten Pharmakologie glycinerger Neurotransmission nicht oder nur schlecht möglich.

In diesem Projekt versuchen wir mittels tierexperimentellen Ansätzen die zugrundeliegenden neuroplastischen Änderungen zu verstehen und auf deren Basis neuartige Therapiekonzepte zu entwickeln.

Als neuartiges Modell für die Behandlung chronischer Schmerzen untersuchen wir die Möglichkeiten, glycinerge Hemmung indirekt durch Inhibition durch Glycin-Transporter (GlyT) zu verstärken. Dabei untersuchen wir die Wirkmechanismen dieser Substanzen und die Funktionen dieser Transporter in-vivo und in in-vitro, mittels Maus-genetischer, pharmakologischer, elektrophysiologischer und biochemischer Methoden.

Ansprechpartner: PD. Dr. Volker Eulenburg​

Publikationen

Armbruster A, Neumann E, Kötter V, Hermanns H, Werdehausen R and Eulenburg V(2018) The GlyT1 Inhibitor Bitopertin Ameliorates Allodynia and Hyperalgesia in Animal Models of Neuropathic and Inflammatory Pain. Front. Mol. Neurosci. 10:438. doi: 10.3389/fnmol.2017.00438.

Kurolap A*, Armbruster A*, Hershkovitz T, Hauf K, Mory A, Paperna T, Hannappel E, Tal G, Nijem Y, Sella E, Mahajnah M, Ilivitzki A, Hershkovitz D, Ekhilevitch N, Mandel H, Eulenburg V$*, Baris H$*(2016) Loss of glycine transporter 1 causes a subtype of glycine encephalopathy with arthrogryposis and mildly elevated cerebrospinal fluid glycine. Am J Hum Gen 99: 1172-1180 doi: 10.1016/j.ajhg.2016.09.004.

Werdehausen R, Mittnacht S, Bee LA, Minett MS, Armbruster A, Bauer I, Wood JN, Hermanns H, Eulenburg V.(2015) The lidocaine metabolite N-ethylglycine has antinociceptive effects in experimental inflammatory and neuropathic pain. Pain, 156, 1647-59.

​Anti-Inflammatorische Eigenschaften der Lokalanästhetika – Outcome-relevant?

Seit über 100 Jahren sind die Lokalanästhetika fester Bestandteil der Anästhesie. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass diese Substanzen neben den bekannten analgetischen Wirkungen durch Blockade des spannungsabhängigen Natriumkanals zudem eine Vielzahl weiterer positiver Eigenschaften besitzen, die sogar das Ergebnis einer Operation positiv beeinflussen könnten. Experimentelle und auch klinische Studien suggerieren in diesem Zusammenhang eine führende Rolle möglicher anti-inflammatorischer Wirkweisen der Substanzen.

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der weiteren Aufklärung dieser Mechanismen, welche sich u.a. als eine Hemmung von zellulären Signaltransduktions-Prozessen im Rahmen einer Entzündung manifestieren.

Diese Inhibition ist beispielsweise in der Lunge (z.B. beim akuten Lungenschaden oder nach Transplantation) von Interesse und wird in den entsprechenden Modellen untersucht. Da diese Prozesse jedoch außerdem auch eine entscheidende Rolle bei Entstehung, Wachstum und Metastasierung solider Tumoren spielen, liegt der zweite Schwerpunkt der Arbeitsgruppe auf der Identifikation und Untersuchung von entzündlichen Signaltransduktions-Wegen in malignen Zellen mit entsprechenden Auswirkungen auf deren Potential (perioperativ) Metastasen zu bilden.

Ansprechpartner: PD Dr. med. Tobias Piegeler​

Publikationen

C.P. Both, J. Thomas, P.K. Bühler, A. Schmitz, M. Weiss, T. Piegeler: Factors associated with intravenous lidocaine in pediatric patients undergoing laparoscopic appendectomy - a retrospective, single-centre experience. BMC Anesthesiol. 2018; 18(1):88.

T. Piegeler and R. Werdehausen: [Systemic effects of amide-linked local anesthetics: Old drugs, new magic bullets?]. Anaesthesist. 2018 Jul; 67(7):525-528. 

T.N. Chamaraux-Tran and T. Piegeler: The amide local anesthetic lidocaine in cancer surgery – potential anti-metastatic effects and preservation of immune cell function? A narrative review. Front Med (Lausanne). 2017; 4:235. doi: 10.3389/fmed.2017.00235. eCollection 2017.

T. Piegeler, M.W. Hollmann, A. Borgeat, P. Lirk: Do Amide Local Anesthetics Play a Therapeutic Role in the Perioperative Management of Cancer Patients?. Int Anesthesiol Clin. 2016; 54(4):e17-32. 

T. Piegeler, M. Schläpfer, R.O. Dull, D.E. Schwartz, A. Borgeat, R.D. Minshall,B. Beck-Schimmer: Clinically relevant concentrations of lidocaine and ropivacaine inhibit TNFα-induced invasion of lung adenocarcinoma cells in vitro by blocking the activation of Akt and focal adhesion kinase. Brit J Anaesth. 2015; 115(5):784-91. 

​Sowohl die studentische Lehre im Rahmen des Medizinstudiums als auch die ärztliche Weiterbildung bis zur Facharztprüfung haben sich in den letzten Jahren deutlich verändert. War es vor kurzem noch das Ziel möglichst viel Faktenwissen zu vermitteln und dieses anschließend z.B. mit Multiple-Choice-Fragen oder in mündlichen Prüfungen zu testen, gilt die Vermittlung von theoretischen und praktischen Kompetenzen nunmehr als der kommende Goldstandard. Die kompetenzbasierte Wissensvermittlung und Prüfung erfordert teilweise grundlegend neue Konzepte in der studentischen Aus- und ärztlichen Weiterbildung.

Die Arbeitsgruppe für Medizindidaktik und Ausbildungsforschung beschäftigt sich daher hauptsächlich mit zwei Themenkomplexen:

• Der effektive Einsatz neuer Medien in Bezug auf den Kompetenzerwerb im Medizinstudium.
• Die (Weiter-)Entwicklung und der Einsatz neuer kompetenzbasierter Prüfungsformen im Medizinstudium und der ärztlichen Weiterbildung.

Ansprechpartner: Dr. med. Gunther Hempel, MME​

Publikationen

G. Hempel, W. Heinke, M.F. Struck, T. Piegeler, D. Rotzoll (2019) Impact of Quantitative Feedback via High-Fidelity Airway Management Training on Success Rate in Endotracheal Intubation in Undergraduate Medical Students - A Prospective Single-Center Study. J. Clin. Med. 8:1465.

M. Vogelsang, K. Rockenbauch, H. Wrigge, W. Heinke, G. Hempel (2018) Medical Education for “Generation Z”: Everything online?! – An analysis of Internet-based media use by teachers in medicine GMS J Med Educ 35(2):Doc21.

G. Breuer, O. Ahlers, S. Beckers, J. Breckwoldt, B.W. Böttiger, W. Eichler, A. Frank, K. Hahnenkamp, G. Hempel, W. Koppert, O. Meyer, S. Mönk, A. Schaumberg, G. Schmidt, G. Schneider, S. Sopka, J. Schüttler. (2015) Nationaler Lernzielkatalog „Anästhesiologie“ mit fachspezifischen Aspekten der Bereiche Intensivmedizin, Notfall- und Schmerzmedizin. Anästh Intensivmed 56:546-558.

W. Heinke, D. Rotzoll, G. Hempel, M. Zupanic, P. Stumpp, U. Kaisers, M. Fischer. (2013) Do Students Benefit from Developing their Own Emergency Medicine OSCE Stations? A comparative study using the matched-pairs method. BMC Medical Education 13:138.

​Die Zunahme multiresistenter Erreger (MRE) erfordert die Entwicklung neuer Therapieverfahren. Wir untersuchen die Wirkungen der photodynamischen Inaktivierung (PDI), bei der es mittels Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies zu einem bakteriziden Effekt kommt. Photodynamische Inaktivierung (PDI) ist ein innovatives und von Antibiotikaresistenzen unabhängiges Verfahren. Bei der PDI handelt es sich um eine photochemische Reaktion, die Licht und einen Photosensibilisator kombiniert, um reaktive Sauerstoffspezies (ROS) zu erzeugen, wie Singulett-Sauerstoff (1O2) und Hydroxylradikale (°OH). Im Gegensatz zu Antibiotika verursacht PDI einen unspezifischen bakteriziden Effekt und führt nicht zur Selektion resistenter Stämme.

In unseren Untersuchungen testen wir eine PDI-Behandlung der durch die WHO als Critical- und High-Priority definierten Erregern in vitro unter Einsatz von neuartigen Photosensibilisatoren. Hierbei werden klinische Isolate der dieser Krankheitserreger verwendet. Es werden unterschiedliche Bestrahlungsarten zur Anregung des Photosensibilisators getestet und eine effektive Aktivierung mit LED-Strahlungsquellen als klinisch einfach anwendbare Methode evaluiert. Die photodynamische Inaktivierung ist ein potentiell hocheffektives Eradikationsverfahren und eine resistenzunabhängige Therapieform für MRE-Infektionen.

Ansprechpartner: Svitlana Ziganshyna, PD Dr. Robert Werdehausen​

Publikationen

Ziganshyna S, Guttenberger A, Lippmann N, Rüffer T, Bercker S, Stehr SN, Werdehausen R (2018) Effektive photodynamische Inaktivierung multiresistenter Bakterien (3/4MRGN, VRE, MRSA) mittel infraroter LED-Lichtbestrahlung und dem Photosensibilisator THTPS in vitro Abstract, Deutscher Anästhesie Congress.

Ziganshyna S, Guttenberger A, Lippmann N, Rüffer T, Bercker S, Stehr SN,  Werdehausen R (2017) Photodynamische Inaktivierung als innovatives Verfahren zur Bekämpfung multiresistenter Erreger Abstract, DIVI Congress.

Schastak S, Ziganshyna S, Gitter B, Wiedemann P, Claudepierre T (2010) Efficient photodynamic therapy against gram-positive and gram-negative bacteria using THPTS, a cationic photosensitizer excited by infrared wavelength PLoS One, 5:e11674.

​Die Schwerverletztenversorgung ist eine interdisziplinäre Herausforderung und erfordert von allen beteiligten Fachdisziplinen eine strukturierte Organisation bei der Versorgung. Die sichere Durchführung lebensrettender Maßnahmen unter zeitkritischen Bedingungen ist die Voraussetzung für ein gutes Behandlungsergebnis und erfordert daher eine entsprechende Ausbildung und Erfahrung. Eine Kontrolle dieses hohen Anspruchs durch Qualitätsmanagement ist ein wichtiges Instrument um geltende Mindeststandards zu gewährleisten und um weitere Risiken für den Patienten zu minimieren. Darüber hinaus können neue Erkenntnisse eine relevante Bedeutung für die Akutversorgung Schwerverletzter haben.

Die bislang gewonnenen Bestandsaufnahmen aus der Patientenversorgung zeigen, dass bereits empfohlene Hilfsmittel bei invasiven Maßnahmen zukünftig noch konsequenter einzusetzen sind. Andererseits werden durch die Studienergebnisse (z.B. unerwünschte Wirkungen synthetischer Kolloidlösungen) auch etablierte Vorgehensweisen infrage gestellt. Um die Qualität in der Schwerverletztenversorgung weiter zu verbessern sind daher weitere Arbeiten und Handlungsempfehlungen erforderlich.

Die Arbeitsgruppe für Polytrauma und Schwerverletztenversorgung beschäftigt sich hauptsächlich mit zwei Themenkomplexen:

• Versorgungsforschung von Maßnahmen in der Akutversorgung (z.B. Atemwegsmanagement, Anlagen invasive Zugänge und Thoraxdrainagen).
• Identifikation von Prädiktoren des Behandlungsergebnisses (z.B. Blutglucose, Co-Morbidität, second hit-Phänomen, Transfusion/Gerinnungsfaktoren).

Ansprechpartner: PD Dr. med. Manuel Struck​

Publikationen

Struck MF, Fakler JKM, Bernhard M, Busch T, Stumpp P, Hempel G, Beilicke A, Stehr SN, Josten C, Wrigge H. (2018) Mechanical complications and outcomes following invasive emergency procedures in severely injured trauma patients. Sci Rep.8(1):3976.

Struck MF, Ewens S, Fakler JKM, Hempel G, Beilicke A, Bernhard M, Stumpp P, Josten C, Stehr SN, Wrigge H, Krämer S. (2018) Clinical consequences of chest tube malposition in trauma resuscitation: single-center experience. Eur J Trauma Emerg 2018 doi: 10.1007/s00068-018-0966-z.

Hilbert-Carius P, Schwarzkopf D, Reinhart K, Hartog CS, Lefering R, Bernhard M, Struck MF. (2018) Synthetic colloid resuscitation in severely injured patients: analysis of a nationwide trauma registry (TraumaRegister DGU). Sci Rep. 2018 Aug 1;8(1):11567.

Struck MF, Ewens S, Schummer W, Busch T, Bernhard M, Fakler JKM, Stumpp P, Stehr SN, Josten C, Wrigge H. (2018) Central venous catheterization for acute trauma resuscitation: Tip position analysis using routine emergency computed tomography. J Vasc Access.19(5):461-466.