Die Inzidenz des Barrett-Karzinoms ist in den letzten Jahrzehnten deutlich angestiegen. Das Barrett-Karzinom macht ca. 2 Prozent aller Krebsneuerkrankungen in Deutschland aus und ist somit eine relativ seltene Tumorerkrankung. Allerdings ist es auch von einer starken Aggressivität geprägt, da es oft erst in den fortgeschrittenen Stadien T3/4 diagnostiziert wird.
Ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung eines ösophagealen Adenokarzinoms (EAC) ist der Barrett-Ösophagus, eine Metaplasie des Epithels des distalen Ösophagus. Diese wird mit einer langen Historie eines gastroösophagealen Refluxes in Verbindung gebracht.
Umfangreiche epidemiologische, genetische und molekularbiologische Erfassungen von Patienten mit Barrett-Ösophagus und -Karzinom sollen helfen, die Pathogenese und die Progression dieser Erkrankung besser zu verstehen. Zentraler Bestandteil dieser Untersuchungen ist das g4b-Projekt ("genes for barrett's"), in dem mittels genomweiten Assoziations-Analyse (GWAS) nach genetischen Risikovarianten des Barrett-Ösophagus und -karzinom gefahndet wird. Die hierbei für das EAC und den Barrett-Ösophagus identifizierten Risikovarianten müssen nun molekularbiologisch aufgearbeitet werden, um sie in bekannte und neue Pathogenitätsmodelle zu überführen. Zu den kürzlich identifizierten Risikogenen gehören u.a. HTR3C und ABCC5.
Auf diese Analysen aufbauend, konnten bereits Downstream-Analysen eine geschlechtsspezifische Subgruppenanalyse zeigen, dass Risikogene bei Mann und Frau in unterschiedliche Maße identifiziert werden können und bei Frauen und Männern in unterschiedlicher Art und Weise mit dem BMI korrelieren. Auch eine Häufung genetischer Risikomerkmale im Insulin-like Growth Factor Pathway konnte mit dem Barrett-Ösophagus in Verbindung gebracht werden.
Unterdessen verfügt unser g4b-Konsortium mit ca. 17.000 Pateintenproben über die weltweit größte genetische Sammlung zum Barrett-Ösophagus und -karzinom, die unter anderem dazu genutzt werden, um aktuell eine Three-Stage GWAS durchzuführen.
Im Rahmen unserer aktuellen Forschungsarbeiten zum Barrett-Ösophagus und
-Karzinom interessieren wir uns für Aberrationen in einzelnen, den Barrett-Ösophagus charakterisierende Signalwege. Hierbei interessiert uns die Rolle des Wnt-Signalwegs bei der Entstehung und der Progression des ösophagealen Adenokarzinoms. Die zelluläre Integrität und Stabilität wird unter anderem durch den Keap1-Nrf2-Signalweg gesteuert. Wir untersuchen, in wie weit dieser Signalweg an der Progression des EAC beteiligt ist und welche Rolle er bei der Entstehung von Chemotherapieresistenzen einnimmt.
Schematische Darstellung des DKK1-vermittelten Signalweitergabe und der Tumorprogression im ösophagealen Adenokarzinom
Epigenetische Veränderungen sind auch bei der Entstehung des ösophagealen Adenokarzinoms beteiligt. Daher widmen wir uns der Rolle von Histondeacetylasen unter der Verwendung neuartiger Inhibitoren dieser Enzymklasse.
Auch das Immunsystem und das Mikromilieu bedingen die Progression von Tumoren. Der Einsatz von Immuncheckpointinhibitoren konnte in den letzten Jahren bei vielen Tumorentitäten für die Patienten einen Überlebensvorteil erbringen. Hierbei kommt es zur Aufhebung der Immunsuppression durch die Tumorzellen selbst. Die Untersuchung der daran beteiligter Mechanismen sowie der Einfluss von pro- und anti-inflammatorischen Molekülen bringt uns diesem Ziel näher. Besonderes Interesse unserer Arbeitsgruppe gilt dabei der durch Chemotherapiegabe veränderten Chemokin- und Zytokinexpression in gastrointestinalen Tumoren.
Ein weiterer Schwerpunkt unserer aktuellen Fragestellungen liegt darin, eine Barrett-Biobank mit korrespondierenden Blut- und Gewebeproben (Metaplasie / Dysplasie / EAC) und gesundem Kontrollbiopsien aus ein und dem selben Patienten zu sammeln. Des weiteren erfolgt eine umfangreiche Dokumentierung des Krankheitsverlaufs, der Lebensgewohnheiten und -umstände, um Mediatoren der Transition der Barrett-Metaplasie hin zum Karzinom zu verstehen. Hierbei wird den Patienten auch ein umfangreiches Schulungsmaterial und ein Selbsthilfeportal zur Verfügung gestellt.
