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AG Leukodystrophien und weitere Myelinerkrankungen

​​​​​​​​​​ In unserer Arbeitsgruppe beschäftigen wir uns mit der klinischen und grundlagenwissenschaftlichen Erforschung von Erwachsenenformen genetischer Erkrankungen der weißen Substanz (englisch: Genetic White Matter Diseases, GWMD).

In unserer klinischen Arbeit führen wir Studien zum Verlauf verschiedener Leukodystrophien durch und legen hierbei einen Schwerpunkt auf die Beschreibung kognitiver und psychiatrischer Symptome sowie die Entwicklung von neuen Methoden zur Bildgebung von Myelinschäden. Wir nehmen an internationalen Behandlungs- und Registerstudien, insbesondere im Bereich der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie, teil.
Die Diagnosestellung der Erkrankungen ist durch deren Seltenheit erschwert. Wir arbeiten an digitalen Diagnoseunterstützungssystemen, die mittels künstlicher Intelligenz helfen sollen, GWMD früher zu erkennen.

In unserem Leukodystrophie-Forschungslabor untersuchen wir Pathomechanismen spezifischer Leukodystrophien in Tier- und Zellkulturmodellen. Besonderes Interesse gilt dabei den Leukodystrophien mit Mikrogliaschaden, die durch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation behandelt werden können.

Klinische Forschung

Schwerpunkte unserer klinischen Forschung sind:

  • Klinische, biochemische und molekulargenetische Diagnosealgorithmen bei seltenen Leukodystrophien des Erwachsenenalters
  • Kohortenstudien zu verschiedenen Leukodystrophien des Erwachsenenalters
  • Kognition bei spezifischen hereditären Leukodystrophien des Erwachsenenalters
  • Myelin Imaging bei hereditären Leukodystrophien (in Kollaboration mit Prof. Weiskopf, Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften, Leipzig und Prof. Barthel, Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Leipzig)
  • Kontrollierte Behandlungsstudien bei X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie / Adrenomyeloneuropathie
  • Stammzelltransplantation bei zerebraler X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie (X-ALD), CSF1-Rezeptor assoziierter Leukoencephalopathie (ALSP) und Metachromatischer Leukodystrophie (MLD)​

Tackle genetic white matter diseases

Hereditäre Leukodystrophien im Erwachsenenalter werden oftmals mit deutlicher Verzögerung diagnostiziert, da die Erfahrung mit den Erkrankungen auf Grund ihrer Seltenheit bei den Behandlern begrenzt ist. In Zusammenarbeit mit der Professur für Medical Data Science (Prof. Toralf Kirsten) arbeiten wir in den Projekten LeukoExpert und TAG White (Tackle genetic white matter diseases) an der Entwicklung digitaler Diagnoseunterstützungssysteme, die helfen sollen, hereditäre Leukodystrophien im Erwachsenenalter früher zu erkennen.

Leukodystrophy Lab

Research projects

Causes of neuroaxonal damage in hereditary microgliopathies 

Genetic white matter diseases (GWMDs) are rare hereditary disorders causing extensive damage to CNS white matter and leading to severe disability of affected patients. Some GWMDs are curable by allogeneic haematopoietic stem cell transplant, which indicates a central role of the innate immune system i.e. microglial cells in the diseases. How microglia cells are affected in transplantable leukodystrophies and by which pathomechanisms altered microglia become drivers of white matter pathology is not sufficiently understood. In our laboratory, we use animal models of microgliopathies to investigate the effects of genetic microglial deficiencies on CNS white matter. Specifically, we aim to unravel how microgliopathies and loss of homeostatic microglia cells is involved in neuroaxonal pathology, a common feature of hereditary microgliopathies. We strive to understand how patient specific mutations affect polarisation/expression profile, niche integration and plasticity of microglia cells with the ultimate goal to identify strategies to gear the immune system back to homeostasis in the diseases. 


Advanced biomarker studies in transplantable leukodystrophies 

X-linked adrenoleukodystrophy and CSF1R-associated leukodystrophy can be asymptomatic for a long time. When cerebral symptoms of the diseases begin, haematopoietic stem cell transplantation is the only available option to stop the fatal progression of the disease. Early detection of cerebral pathology is crucial in order to treat the disease effectively. We use unbiased multiomic-approaches to search for cellular and liquid biomarkers that enable a reliable detection of cerebral disease onset and can contribute to the understanding of the key triggers of the cerebral disease.


Very long chain fatty acid levels in X-linked Adrenoleukodystrophy

X-linked adrenoleukodystrophy is caused by alterations of the ABCD1 transporter, which is responsible for the transport of very-long-chain fatty acids (VLCFA) into the peroxisome and thus ultimately for their degradation. Therefore, VLCFA accumulate in tissue and all body fluids of those affected. A reduction in fatty acid concentrations can be achieved through dietary measures, balanced oils and presumably also through small molecule approaches (currently in clinical trials), but other factors might influence VLCFA levels. In our laboratory, we are analysing bio samples from a large cohort of adult patients with X-linked adrenoleukodystrophy for factors that may affect individual fatty acid levels and clinical course of the disease. A comprehensive understanding of these factors and their impact on disease progression is crucial. Specifically, those factors have to be taken into account as relevant covariates in the design and interpretation of future clinical studies in X-linked Adrenoleukodystrophy.


Cystatin C pathology in Cystatin C associated leukoencephalopathy 

We recently described a novel adult onset leukodystrophy associated with specific truncating variants in Cystatin C (Bergner et al. 2024) Clinically the disease is characterized by relapsing episodes of hemiplegic migraine, cognitive and motor decline and morphologic alterations in specific regions of cerebral white matter. It appears that pathogeneic variants in Cystatin C lead to abnormal aggregation of the protein. We use in vitro models of the disease to further disentangle the pathomechanism downstream of truncation of Cystatin C and identify strategies to prevent the progression of cellular damage in the disease. 


Human histopathology of hereditary leukodystrophies 

In collaboration with the Institutes of Neuropathology at the university of Leipzig and Göttingen as well as the Paul-Flechsig-Institute of Brain Research we strive to decipher pathomechanistic mechanisms in adulthood leukodystrophies using human post-mortem tissue from the Leipzig Myelin Brain Bank. We apply modern histological and imaging techniques as well as unbiased multi-omics approaches to ultimately deliver a fine grained map of tissue pathology that will significantly improve our understanding of the disesases. ​

Leukodystrophie Register und Biobank

Genetische Erkrankungen der weißen Substanz gehören zu den seltenen Erkrankungen. Während es für einzelne GWMDs Therapieansätze gibt (z.B. Enzymersatztherapie, Stammzelltherapie, Gentherapie), kann in den meisten Fällen nur eine symptomatische Behandlung stattfinden. Dies liegt u.a. daran, dass die zu Grunde liegenden zellbiologischen Pathomechanismen der meisten GWMDs bisher nicht ausreichend verstanden sind, um neue Therapieansätze zu entwickeln. Für viele Erkrankungen fehlen darüber hinaus wichtige Informationen über den natürlichen Krankheitsverlauf, die die Grundlage von Therapiestudien bilden. Auch die Erforschung von Biomarkern ist von zentraler Bedeutung, um zusätzliche Parameter für den Therapieerfolg oder das Fortschreiten der Erkrankung zu haben. 

Im Leipziger Leukodystrophieregister werden Informationen zum klinischen Verlauf hereditärer Leukodystrophien erfasst. Gleichzeitig werden Proben von Patienten mit hereditären Leukodystrophien standartisiert gewonnen und aufbewahrt. Die Daten und das Biomaterial werden in eigenen Projekten und internationalen Kooperationen genutzt, um die Erforschung der Leukodystrophien voranzutreiben und so neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten zu erschließen. 

Die Arbeit des Registers wird ermöglicht durch die freiwillige Mithilfe von Patienten mit hereditären Leukodystrophien. Mit Ihrer Teilnahme am Leukodystrophie Register können Patienten einen wichtigen Beitrag zur Forschung im Bereich hereditärer Leukodystrophien leisten. Gern informieren wir Sie genauer zu unserem Register. Bei Fragen wenden Sie sich bitte an unsere Leukodystrophieambulanz​. Informationen zu den aktuell bei uns durchgeführten Studien finden sie im Bereich klinische Studien. 

The Leipzig Leukodystrophy Registry and Biobank is a repository for clinical data and biosamples of (mainly adult) patients with hereditary leukodystrophies. The database was created to support studies in the field of hereditary leukodystrophies by providing samples or clinical data of volunteering patients with these rare diseases for usage in scientific projects. Around 500 patients have been registered and contributed to the biobank. Scientists conducting studies with the clear aim of developing approaches to bring forward diagnosis, understanding and/or treatment of her

Team

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Dr. med. Christa-Caroline Bergner
Leitung Leukodystrophy Lab
AG-Myelinerkrankungen

Telefon: 0341 – 97 20986
Telefax: 0341 – 97 12853
E-Mail:  Caroline.Bergner@uniklinik-leipzig.de

​Dr. med. Wolfgang Köhler
Senior Scientist, Myelinzentrum,
AG-Myelinerkrankungen

Telefon: 0341 – 97 12850
E-Mail:  Wolfgang.Koehler@medizin.uni-leipzig.de

Lebenslauf
Publikationen​

Dr. rer. nat. Lisa Schäfer
Psychologin, AG-Myelinerkrankungen

Telefon: 0341 – 97 12850
E-Mail:  Lisa.Schaefer@medizin.uni-leipzig.de

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Dr. med. Julia Lier
Clinician Scientist, Leukodystrophy Lab

Telefon: 0341 – 97 24200
Telefax: 0341 – 97 24209
E-Mail:  Julia.Lier​@medizin.uni-leipzig.de​

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Dr. med. Astrid Unterlauft
Neurologin, AG-Myelinerkrankungen

Telefon: 0341 – 97 24200 
Telefax: 0341 – 97 24209​​
E-Mail:  ​Astrid.Unterlauft​@medizin.uni-leipzig.de


Weitere Mitarbeiter:

Alireza Moein Alsadat (Leukodystrophy Lab, PhD Candidate)
Chaudhry Luqman Abid (Leukodystrophy Lab, PostDoc)
cand. med. Fabian Kutz (Leukodystrophy Lab, MD Student)
Anne Dreeßen (AG-Myelinerkrankungen, MD Student)
Florian Frenzel (AG-Myelinerkrankungen, MD Student)
Zihao Wang (AG-Myelinerkrankungen, MD Student)
Carla Bähr (AG-Myelinerkrankungen B.Sc., sport sciences, Master Student)
Ute Römuß (Neurologie, Labor AG-Myelinekrankungen, MTA)
Annett Brandt (Neurologie, Labor AG-Myelinekrankungen, MTA)

Wir suchen jederzeit nach motivierten Wissenschaftlern und Studenten, die unsere Arbeitsgruppe verstärken möchten. Bei Interesse melden Sie sich bitte unter Caroline.Bergner@medizin.uni-leipzig.de. ​

Aktuelle Studienaufrufe für Patienten

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ALD-Fam: Kommunikation und Abklärung von Diagnosen in Familien mit X-ALD

Wir führen eine neue Studie ALD-Fam durch, für die wir Männer und Frauen (mindestens 18 Jahre) mit bekannter X-ALD (mit oder ohne Symptome) für eine einmalige Befragung suchen.

In dieser Studie möchten wir herausfingen, 1) wie viele Mitglieder einer Familie trotz möglicher Genträgerschaft nicht genetisch oder biochemisch getestet werden und 2) verstehen, welche Hürden es innerhalb von Familien mit X-ALD bei der Kommunikation von Diagnosen an Angehörige gibt bzw. warum sich potentielle Genträger*innen dennoch gegen eine Abklärung entscheiden. 

Die Studienergebnisse helfen uns, die Aufklärung und Beratung von Patient*innen mit X-ALD zukünftig zu verbessern. 

Die Studienteilnahme umfasst zwei Teile: 1. Erstellung eines Familien-Stammbaums, 2. Persönliches Interview zu Wissen und Kommunikation der Erkrankung innerhalb der Familie. Die Gesamtdauer beträgt 60-120 Minuten. Eine Studienteilnahme kann auch online über Video-Sprechstunde erfolgen, sodass Patient*innen aus ganz Deutschland teilnehmen können, ohne, dass sie hierfür in unsere Leukodystrophie-Ambulanz in Leipzig kommen müssen.

Falls Sie an einer Studienteilnahme interessiert sind oder noch Fragen haben, nehmen Sie gerne Kontakt zu uns auf. 

Kontakt:
Dr. Dipl.-Psych. Lisa Schäfer
Universitätsklinikum Leipzig
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Leukodystrophie-Ambulanz
Myelin – Zentrum Leipzig 
Tel.: 0341 – 97 20086
E-Mail:  lisa.schaefer@medizin.uni-leipzig.de


ALD-QoL: Lebensqualität von Frauen mit X-ALD

Wir suchen Teilnehmerinnen (mindestens 18 Jahre) für eine wissenschaftliche Befragungsstudie zur Untersuchung der Lebensqualität bei Frauen mit X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie (X-ALD).

Obwohl die X-ALD aufgrund des X-chromosomalen Erbgangs vornehmlich Männer betrifft, zeigen Untersuchungen, dass die meisten Frauen mit X-ALD ebenfalls neurologische Symptome im Laufe ihres Lebens entwickeln. Bisher gibt es jedoch kaum Studien, die den Einfluss von verschiedenen Krankheitssymptomen bei Frauen mit X-ALD auf die Lebensqualität in diversen Bereichen (u.a. Aktivitäten des täglichen Lebens, Beruf, soziales Netzwerk, Schlafqualität) umfangreich erfassen. Zudem möchten wir gerne untersuchen, wie viele Genträgerinnen in welchem Alter von Symptomen betroffen sind und rufen daher auch Frauen ohne Symptome zur Studienteilnahme auf.

In diesem Projekt wird die Lebensqualität mittels Fragebogen erfasst. Die Studienteilnahme kann von zu Hause aus erfolgen und ist mit einem geringen Aufwand (Ausfüllzeit ca. 45 min.) verbunden. 

Wir senden Ihnen die Studienunterlagen per Post mit frankierten Rückumschlag zu oder Sie nehmen online in der Studie über die Web-P​lattform Leuconnect teil: https://www.leuconnect.com/de-DE

Hierzu müssen Sie sich zunächst registrieren:
https://www.leuconnect.com/de-DE/Account/PreRegister

Anschließend können Sie sich für die Studie anmelden: https://www.leuconnect.com/de-DE/Cms/Post/10027​

Falls Sie an einer Studienteilnahme interessiert sind und den Fragebogen-Versand per Brief wünschen, nehmen Sie gerne Kontakt zu uns auf. Auch für Fragen stehen wir gerne zur Verfügung.

Kontakt:
Dr. Dipl.-Psych. Lisa Schäfer
Universitätsklinikum Leipzig
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Leukodystrophie-Ambulanz
Myelin – Zentrum Leipzig 
Tel.: 0341 – 97 20086
E-Mail:  lisa.schaefer@medizin.uni-leipzig.de



ALSP-Transkript: Hochauflösende Charakterisierung zellulärer Veränderungen in der ALSP 

Die CSF1Rezeptor-assoziierte Leukenzephalopathie (CSF1RE) ist eine Leukodystrophie des Erwachsenenalters, sie wird auch mit dem Begriff HDLS (hereditäre diffuse Leukodystrophie mit axonalen Spheroiden) oder ALSP (Adult beginnende Leukodystrophie mit axonalen Spheroiden und pigmentierten Gliazellen) bezeichnet. Symptome treten nach einer normalen kindlichen und jugendlichen Entwicklung klassischerweise im mittleren Erwachsenenalter auf und bestehen in kognitiven Defiziten und motorischen Einschränkungen. Oft schreiten die Einschränkungen schnell, innerhalb von wenigen Jahren stark voran. Der CSF1Rezeptor, der in der Erkrankung durch Mutationen verändert ist, befindet sich auf sogenannten Mikrogliazellen, d.h. den Blut- bzw. Immunzellen des Nervensystems. Diese Zellen scheinen durch den genetischen Defekt in ihrer Funktionsfähigkeit eingeschränkt zu sein. Wie genau diese Veränderungen zu der Erkrankung führen, und wie man die Funktionsfähigkeit der Zellen wiederherstellen kann, ist nicht vollständig verstanden.

In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass ein Ersatz der Mikrogliazellen durch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation die CSF1RE stoppen kann. Wie bei anderen transplantierbaren Leukodystrophien ist auch hier die frühzeitige Diagnosestellung entscheidend, um bleibende neurologische Schäden abzuwenden und die Erfolgsaussichten der Therapie zu erhalten.

In der Studie ALSP-Transkript möchten wir besser verstehen, welche Einschränkungen genau in Blutzellen durch den Gendefekt zu Stande kommen und wie sich die Zellen bei Ausbruch der Erkrankung verändern. Wir verwenden dafür hochsensitive Methoden um Zellen der Nervenflüssigkeit und des Blutes von Patient*innen mit CSF1RE zu verschiedenen Stadien der Erkrankung zu untersuchen: Vor Beginn der Symptome, nach Symptombeginn und nach Stammzelltransplantation. Es handelt sich um einen einzelnen Studientermin, im Rahmen der Teilnahme erfolgt eine genaue klinische Untersuchung und einmalig eine Blutentnahme und Nervenwasserpunktion. Mit der Teilnahme unterstützen Sie uns bei der Erreichung zweier Ziele: Wir möchten Möglichkeiten eröffnen, den Beginn der Erkrankung, und damit den richtigen Zeitpunkt für eine Therapie noch genauer zu bestimmen. Zum anderen möchten wir neue Ansatzpunkte für eine therapeutische Beeinflussung der Zellen entwickeln. Auf diese Weise hoffen wir, dass zukünftig noch weitere alternative Therapieansätze zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation angeboten werden können. Transport- und Unterkunftskosten können bei Teilnahme übernommen werden. 
Patient*innen, die sich für eine Beratung im Hinblick diese Studie interessieren, können sich gern an unser Zentrum wenden.  

Kontakt:
Dr. med. Caroline Bergner
Universitätsklinikum Leipzig
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Leukodystrophie-Ambulanz
Myelin – Zentrum Leipzig
Liebigstr. 20a, 04103 Leipzig
E-Mail: caroline.bergner@medizin.uni-leipzig.de
Tel.: 0341 – 97 11747​

Schlüssel-Publikationen/ key publications

Weinhofer I, Rommer P, Gleiss A, Ponleitner M, Zierfuss B, Waidhofer-Söllner P, Fourcade S, Grabmeier-Pfistershammer K, Reinert MC, Göpfert J, Heine A, Yska HAF, Casasnovas C, Cantarín V, Bergner CG, Mallack E, Forss-Petter S, Aubourg P, Bley A, Engelen M, Eichler F, Lund TC, Pujol A, Köhler W, Kühl JS, Berger J. Biomarker-based risk prediction for the onset of neuroinflammation in X-linked adrenoleukodystrophy. EBioMedicine. 2023 Oct;96:104781. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104781. Epub 2023 Sep 7. PMID: 37683329; PMCID: PMC10497986.

Köhler W, Engelen M, Eichler F, Lachmann R, Fatemi A, Sampson J, Salsano E, Gamez J, Molnar MJ, Pascual S, Rovira M, Vilà A, Pina G, Martín-Ugarte I, Mantilla A, Pizcueta P, Rodríguez-Pascau L, Traver E, Vilalta A, Pascual M, Martinell M, Meya U, Mochel F; ADVANCE Study Group. Safety and efficacy of leriglitazone for preventing disease progression in men with adrenomyeloneuropathy (ADVANCE): a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled phase 2-3 trial. Lancet Neurol. 2023 Feb;22(2):127-136. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00495-1. PMID: 36681445.

Schäfer L, Roicke H, Bergner CC, Köhler W. Self-reported quality of life in symptomatic and asymptomatic women with X-linked adrenoleukodystrophy. Brain Behav. 2023 Mar;13(3):e2878. doi: 10.1002/brb3.2878. Epub 2023 Feb 7. PMID: 36748403; PMCID: PMC10013936.

Engelen M, van Ballegoij WJC, Mallack EJ, Van Haren KP, Köhler W, Salsano E, van Trotsenburg ASP, Mochel F, Sevin C, Regelmann MO, Tritos NA, Halper A, Lachmann RH, Davison J, Raymond GV, Lund TC, Orchard PJ, Kuehl JS, Lindemans CA, Caruso P, Turk BR, Moser AB, Vaz FM, Ferdinandusse S, Kemp S, Fatemi A, Eichler FS, Huffnagel IC. International Recommendations for the Diagnosis and Management of Patients With Adrenoleukodystrophy: A Consensus-Based Approach. Neurology. 2022 Nov 22;99(21):940-951. doi: 10.1212/WNL.0000000000201374. Epub 2022 Sep 29. PMID: 36175155; PMCID: PMC9687408.

Michell-Robinson MA, Perrier S, Lucia C, Tran LT, Thiffault I, Köhler W, Bernard G. Oculodentodigital Dysplasia: A Cause of Hypomyelinating Leukodystrophy in Adults. Neurology. 2022 Apr 19;98(16):675-677. doi: 10.1212/WNL.0000000000200228. Epub 2022 Feb 21. PMID: 35190466; PMCID: PMC9052568.

Bergner CG, Genc N, Hametner S, Franz J, van der Meer F, Mitkovski M, Weber MS, Stoltenburg-Didinger G, Kühl JS, Köhler W, Brück W, Gärtner J, Stadelmann C. Concurrent axon and myelin destruction differentiates X-linked adrenoleukodystrophy from multiple sclerosis. Glia. 2021 Oct;69(10):2362-2377. doi: 10.1002/glia.24042 . Epub 2021 Jun 17. PMID: 34137074.

Schäfer L, Roicke H, Fischer M, Sühnel A, Köhler W. Cognitive Functions in Adult-Onset Phenotypes of X-Linked Adrenoleukodystrophy. Ann Neurol. 2021 Aug;90(2):266-273. doi: 10.1002/ana.26141. Epub 2021 Jun 26. PMID: 34105176 .

Waldhüter N, Köhler W, Hemmati PG, Jehn C, Peceny R, Vuong GL, Arnold R, Kühl JS. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with myeloablative conditioning for adult cerebral X-linked adrenoleukodystrophy. J Inherit Metab Dis. 2019 Mar;42(2):313-324. doi: 10.1002/jimd.12044. Epub 2019 Feb 11. PMID: 30746707.

Bergner CG, van der Meer F, Winkler A, Wrzos C, Türkmen M, Valizada E, Fitzner D, Hametner S, Hartmann C, Pfeifenbring S, Stoltenburg-Didinger G, Brück W, Nessler S, Stadelmann C. Microglia damage precedes major myelin breakdown in X-linked adrenoleukodystrophy and metachromatic leukodystrophy. Glia. 2019 Jun;67(6):1196-1209. doi: 10.1002/glia.23598. Epub 2019 Feb 11. PMID: 30980503; PMCID: PMC6594046.

Köhler W, Curiel J, Vanderver A. Adulthood leukodystrophies. Nat Rev Neurol. 2018 Feb;14(2):94-105. doi: 10.1038/nrneurol.2017.175. Epub 2018 Jan 5. PMID: 29302065.

Kontakt:​
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Universitätsklinikum Leipzig
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Leukodystrophie-Ambulanz
Myelin – Zentrum Leipzig
Liebigstr. 20a, 04103 Leipzig
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