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Arbeitsgruppe Experimentelle Rheumatologie

​​​​​​​​​​Arbeitsgruppenleiter:

Prof. Dr. med. Ulf Wagner​​

​​​​Telefon: 0341 - 97 24707
Fax:      0341 - 97 24709​​
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Projektbereich 1

​​Thymusfunktion und T-Zell Homöostase im Alter und bei Autoimmunität 

Ein Schwerpunktthema der Gruppe ist die Identifizierung pathologischer T-Zell-Phänotypen sowie der zugrundeliegenden gestörten T-Zell-Homöostase bei rheumatoider Arthritis. Zur Untersuchung pathologischer T-Zell-Populationen wurden zwei in vitro-Kokultur-Assays etabliert, welche die direkte ex vivo Untersuchung von T-Zell-Migration in humanem rheumatoiden Synovium ermöglichen. Im ersten Ansatz werden vitale synoviale Gewebschnitte von operativ entnommenen Gewebsproben von RA-Patienent in vitro kultiviert. Die Vitalität der Gewebsschnitte ermöglicht es, autologe CD4+ T-Zellen aus dem periphern Blut in die Kultur einzubringen, welche dann in das Gewebe einwandern. Die Migration wird fluoreszenzmikroskopisch oder konfokal analysiert.

Im zweiten Ansatz werden wiederum vitale Fragmente von Synovialgewebe mit autologen peripheren CD4+ T-Zellen inkubiert, so dass sie über 24 Stunden in das Gewebe einwandern. Anschließend werden die Zellen durch enzymatischen Verdau wieder aus dem Gewebe herausgelöst, und der Phänotyp der migrierenden T-Zellen wird untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen ergaben, dass die vermehrte Expression von TNF-Rezeptor1 auf CD4+ T-Zellen von RA-Patienten diesen Zellen die Einwanderung in das entzündete Gelenk ermöglicht.​

Ausgewählte Publikationen
  • Rossol M, Schubert K, Meusch U, Schulz A, Biedermann B, Grosche J, Pierer M, Scholz R, Baerwald C, Thiel A, Hagen A, Wagner U: TNFR1 expression of CD4+ T cells in rheumatoid arthritis enables them to follow TNF gradients into the rheumatoid synovium. Arthritis Rheum. 2013 in press.
  • Rossol M, Meusch U, Pierer M, Kaltenhäuser S, Häntzschel H, Hauschildt S, Wagner U.: Interaction between transmembrane TNF and TNFR1/2 mediates the activation of monocytes by contact with T cells. J Immunol. 2007 Sep 15;179(6):4239-48.
  • Wagner U, Pierer M, Wahle M, Moritz F, Kaltenhäuser S, Häntzschel H: Ex Vivo Homeostatic Proliferation of CD4+ T Cells in Rheumatoid Arthritis is Dysregulated and Driven by Membrane-Anchored TNF±. J Immunol 2004 173 (4)
  • Wagner, U, Pierer, M, Kaltenhäuser, S, Wilke, B, Arnold, S, Häntzschel, H.: Clonally expanded CD4+ CD28 null T cells in RA use distinct combinations of T cell receptor BV and BJ elements. European Journal of Immunology. 2003, 33, 79-84.
  • Wagner UG, Koetz K, Weyand CM, Goronzy JJ. Perturbation of the T cell repertoire in rheumatoid arthritis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 1998 Nov 24;95(24):14447-52​

Projektbereich 2

Monozyten in Inflammation und Autoimmunität

Monozyten spielen im Entzündungsgeschehen als Zytokinproduzenten und Antigen-präsentierende Zellen eine wichtige Rolle.  Ein Schwerpunkt der Monozyten-Arbeit der Gruppe war die Untersuchung der Stimulation von proinflammatorischn Monozyten und Makrophagen durch direkten Zell-Kontakt mit stimulierten autologen T-Zellen. Dieser Kontakt ist ein starker pro-inflammatorischer Stimulus und von großer Bedeutung im rheumatoiden Synovium, wo im Ergebnis hohe Konzentrationen von TNF produziert werden.

Die Effekte des Zytokins werden dabei nicht nur durch die Bindung der löslichen Form an die beiden TNF-Rezeptoren aussgelöst, sondern beruhen auch auf der retrograden Signaltransduktion von noch membrangebundenem TNF zurück in die sezernierende Zelle. Dieses “reverse signaling” ist ein weiterer wichtiger Schwerpunkt der Forschungsarbeit der Gruppe.​

Ausgewählte Publikationen​​
  • Rossol M, Kraus S, Pierer M, Baerwald C, Wagner U. The CD14(bright) CD16+ monocyte subset is expanded in rheumatoid arthritis and promotes expansion of the Th17 cell population. Arthritis Rheum. 2012 Mar;64(3):671-7.
  • Meusch U, Rossol M, Baerwald C, Hauschildt S, Wagner U.: Outside-to-inside signaling through transmembrane tumor necrosis factor reverses pathologic interleukin-1beta production and deficient apoptosis of rheumatoid arthritis monocytes. Arthritis Rheum. 2009 Sep;60(9):2612-21.
  • Rossol M, Kaltenhäuser S, Scholz R, Häntzschel H, Hauschildt S, Wagner U: The contact-mediated response of peripheral-blood monocytes to preactivated T cells is suppressed by serum factors in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2005;7(6):R1189-99.​

Projektbereich 3

Extrazelluläres Calcium als pro-inflammatorisches Danger-Signal​

Neben TNF wird auch das proinflammatorische Zytokin IL-1ß von Monozyten sezerniert. Bei der Prozession von IL-ß wird ein Multiproteinkomplex, der als Inflammasom bezeichnet wird, aktiviert. Diese Aktivierung ist von verschiedenen Faktoren abhängig und führt zur Aktivierung der Caspase 1, ein Enzym, welches die Vorläuferform Pro-IL-1ß in seine aktive Form spaltet.
Die Forschungsergebnisse der Gruppe ermöglichten den Nachweis eines massiv entzündungsfördernden Effekts erhöhter extra-zellulärer Calcium2+-Konzentrationen, welcher über den Calcium-sensing receptor und GPRC6A vermittelt werden und zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms führen.

Ausgewählte Publikationen
  • Rossol M, Pierer M, Raulien N, Quandt D, Meusch U, Rothe K, Schubert K, Schöneberg T, Schaefer M, Krügel U, Smajilovic S, Bräuner-Osborne H, Baerwald C, Wagner U. Extracellular Ca(2+) is a danger signal activating the NLRP3 inflammasome through G protein-coupled calcium sensing receptors. Nat Commun, 2012 Dec 27;3:1329​​

Projektbereich 4

Cytomegalievirus-Infektion, Immunseneszenz und Autoimmunität​

Die Mehrheit aller Menschen infiziert sich im Verlauf des Lebens mit dem Cytomegalievirus (CMV). Ein gesundes Immunsystem beseitigt die akute Infektion mit wenig oder gar keinen Krankheitssymptomen, jedoch kann das Virus nicht völlig beseitigt werden, woraus eine weiterbestehende sogenannte latente Infektion resultiert.

Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass eine solche latente CMV-Infektion zu einem schwereren Verlauf  einer autoimmunen Gelenkentzündung (der rheumatoiden Arthritis) führen kann. Gleichzeitig wird vermutet, dass Träger einer latenten CMV- Infektion im höheren Alter nachteilige Konsequenzen durch eine vermehrte Entzündungsneigung (auch als Inflammaging bezeichet) haben können.
Das Teilprojekt zum Thema CMV beschäftigt sich mit dem Einfluss der latenten Infektion auf Alterung, Autoimmunität und Infektabwehr.

Auserwählte Publikationen
  • Pierer M, Rothe K, Quandt D, Schulz A, Rossol M, Scholz R, Baerwald C, Wagner U. Anti-cytomegalovirus seropositivity in rheumatoid arthritis is associated with more severe joint destruction and more frequent joint surgery. Arthritis Rheum. 2012 Jun;64(6):1740-9​​
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