Forschungsgruppe Haut Prof. Dr. med. Jan C. Simon

Bedeutung des dermalen Microenvironments für Entzündungsprozesse (Saalbach, Franz, Anderegg, Simon)​

​Komplexe Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen spielen eine wichtige regulatorische Rolle bei Entzündungsprozessen. Die Bedeutung einzelner Zelltypen wie Fibroblasten, Makrophagen, Dendritische Zellen sowie deren freigesetzter Mediatoren werden dabei in verschiedenen in vitro- und Mausmodellen untersucht.
So zeigten wir, dass dermale Fibroblasten die Aktivierung und Migration von dendritischen Zellen unterstützen und dass freigesetzte Mediatoren von dermalen Fibroblasten während der Wundheilung offensichtlich auch die Differenzierung von inflammatorischen M1-Makrophagen zu wundheilungsfördernden M2-Makrophagen steuern können.

Weiterhin interessieren uns Zusammenhänge von chronischen Entzündungsreaktionen und der Aktivierung des Hautfettgewebes über Mediatoren und Stoffwechselprodukte. Wir konnten zeigen, dass die freien Fettsäuren Palmitinsäure und Ölsäure zentrale Zellen in der Pathogenese der Psoriasis, die dendritische Zellen sensibilisieren. Das führt zu einer verstärkten Sekretion von pro-inflammatorischen Mediatoren wie IL-1β, IL-6, aber auch der Freisetzung der immunregulierenden Zytokine IL-23 und IL-12 nach Stimulation der dendritischen Zellen mit einem „Gefahrensignal" wie LPS. Diese Daten weisen darauf hin, dass FFA eine Verbindung zwischen Psoriasis und Adipositas darstellen.
Im Rahmen des SFB1052 wird zudem die Bedeutung von Adipokinen für dermale Entzündungsprozesse unersucht.

Drittmittelförderung

DFG

Publikationen

• Ferrer RA, Saalbach A, Grünwedel M, Lohmann N, Forstreuter I, Saupe S, Wandel E, Simon JC, Franz S: Dermal fibroblasts promote alternative macrophage activation improving impaired wound healing.
  J Invest Dermatol. 2016 Dec 22. pii: S0022-202X(16)32801-9. doi: 10.1016/j.jid.2016.11.035
• Ulbricht D, Oertwig K, Arnsburg K, Saalbach A, Heiker JT: Basic Residues of β-Sheet A Contribute to Heparin Binding and Activation of Vaspin (SerpinA12).
  J Biol Chem. 2016 Dec 9. pii: jbc.M116.748020. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27941022.
• Stelzner K, Herbert D, Popkova Y, Lorz A, Schiller J, Gericke M, Klöting N, Blüher M, Franz S, Simon JC, Saalbach A: Free fatty acids sensitize dendritic cells to amplify TH1/TH17-immune responses.
  Eur J Immunol. 2016;46(8):2043-53.
• Malecka A, Wang Q, Shah S, Sutavani RV, Spendlove I, Ramage JM, Greensmith J, Franks HA, Gough MJ, Saalbach A, Patel PM, Jackson AM.
  Stromal fibroblasts support dendritic cells to maintain IL-23/Th17 responses after exposure to ionizing radiation. J Leukoc Biol. 2016 Aug;100(2):381-9.
• Saalbach A, Tremel J, Herbert D, Schwede K, Wandel E, Schirmer C, Anderegg U, Beck-Sickinger AG, Heiker JT, Schultz S, Magin T, Simon JC:
  Anti-Inflammatory Action of Keratinocyte-Derived Vaspin: Relevance for the Pathogenesis of Psoriasis. Am J Pathol. 2016;186(3):639-51.
• Saalbach A, Janik T, Busch M, Herbert D, Anderegg U, Simon JC.
  Fibroblasts support migration of monocyte-derived dendritic cells by secretion of PGE(2) and MMP-1. Exp Dermatol. 2015 24 (8): 598-604
• Polte T, Petzold S, Bertrand J, Schütze N, Hinz D, Simon JC, Lehmann I, Echtermeyer F, Pap T, Averbeck M: Critical role for syndecan-4 in dendritic cell migration during development of allergic airway inflammation.
  Nat Commun. 2015;6:7554.
• Malesevic M, Gutknecht D, Prell E, Klein C, Schumann M, Nowak RA, Simon JC, Schiene-Fischer C, Saalbach A: Anti-inflammatory effects of extracellular cyclosporins are exclusively mediated by CD147.
  J Med Chem. 2013, 56(18):7302-11.
• Bi J, Li Y, Sun F, Saalbach A, Klein C, Miller DJ, Hess R, Nowak RA.
  Basigin null mutant male mice are sterile and exhibit impaired interactions between germ cells and Sertoli cells. Dev Biol. 2013 Aug 15;380(2):145-56
• Schultz S, Saalbach A, Heiker JT, Meier R, Zellmann T, Simon JC, Beck-Sickinger AG: Proteolytic activation of prochemerin by kallikrein 7 breaks an ionic linkage and results in C-terminal rearrangement.
  Biochem J. 2013 Jun1;452(2):271-80.
• Saalbach A, Vester K, Rall K, Tremel J, Anderegg U, Beck-Sickinger AG, Blüher M, Simon JC: Vaspin - a link of obesity and psoriasis?
  Exp Dermatol. 2012; 21(4):309-12
• Saalbach A, Klein C, Schirmer C, Briest W, Anderegg U, Simon JC.
  Dermal Fibroblasts Promote the Migration of Dendritic Cells.
  J Invest Dermatol. 2010 Feb;130(2):444-54
• Saalbach A, Klein C, Sleeman J, Sack U, Kauer F, Gebhardt C, Averbeck M, Anderegg U, Simon JC: Dermal fibroblasts induce maturation of dendritic cells.
  J Immunol. 2007 Apr 15;178(8):4966-74
• Averbeck M, Gebhardt C, Anderegg U, Termeer C, Sleeman JP, Simon JC.
  Switch in syndecan-1 and syndecan-4 expression controls maturation associated dendritic cell motility. Exp Dermatol 2007 Jul;16(7):580-9

In der Studie wird der Einfluss einer diätetischen Intervention inkl. Ernährungsberatung auf das inflammatorische Zytokin-Muster sowie klinische Krankheitsaktivität und Lebensqualität von Psoriasis-Patient:innen mit Wirkverlust einer Biologika-Therapie untersucht.

Die bisherigen Daten zeigen einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Konzentration freier Fettsäuren und Manifestation der Psoriasis. Bisher wurde noch nicht untersucht, ob eine Reduktion der Konzentration freier Fettsäuren einen Wirkverlust einer Biologika-Therapie bei Psoriatikern abmildern kann. Wir wollen herausfinden, ob ein Einfluss einer diätetischen Intervention inklusive Ernährungsberatung auf den Wirkverlust einer Biologika-Therapie bei Psoriatikern besteht. 

Weiterhin wollen wir den Zusammenhang zwischen Krankheitsaktivität der Psoriasis und der Konzentration von Adipokinen (z.B. Vaspin, Chemerin), Zytokinen, Lipiden sowie Fettsäuren im Serum unter einer diätetischen Intervention inklusive Ernährungsberatung untersuchen. Die Untersuchung von zwei Hautbiopsien der Haut soll weitere Aufschlüsse über die Auswirkungen der Diätintervention aufzeigen und ggf neue therapeutische Ansatzpunkte identifizieren.​

Das Projekt zielt darauf ab, eine neuartige Lösung für die Malariabehandlung in armutsassoziierten Regionen zu liefern. In Afrika verursachen Malaria-Infektionen immer noch den Tod von bis zu ~1 Million Menschen jährlich, die meisten davon sind Kinder unter 5 Jahren. 

Während Malaria vor allem durch das Klima und die Ökologie bestimmt wird, sind die Auswirkungen für die Ärmsten am schlimmsten, da sie sich Präventionsmaßnahmen und medizinische Behandlung am wenigsten leisten können. Finanzielle und geografische Barrieren beim Zugang zu Gesundheitsdiensten gehören zu den wichtigsten Faktoren für die Ausbreitung von Malaria in den abgelegenen, armen Gebieten. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind 20 % der Todesfälle durch Malariainfektionen auf die Verwendung von minderwertigen Medikamenten zurückzuführen, die leicht erhältlich sind. 

Malaria wiederum ist nach Angaben von UN-Wirtschaftsexperten eine der vier Hauptursachen für Armut. Die Erhebungen der WHO zeigen, dass der Prozentsatz der fiebrigen Kinder, die zur Behandlung gebracht wurden, in wohlhabenderen Haushalten (72 %) höher war als in ärmeren Haushalten (58 %) und auch höher bei den Bewohnern städtischer Gebiete (69 %) als in ländlichen Gebieten (60 %). 

MeraNet zielt darauf ab, eine angemessene Lösung für dieses Problem zu bieten, indem es 

1. eine vollständige Behandlung der Malariaerkrankung mit minimalen Eingriffen und 
2. die Eliminierung der Malaria durch Unterbrechung des Übertragungszyklus ermöglicht.

​Zellen und Zelllinien

• Isolierung und Kultur primärer dermaler Fibroblasten, Keratinozyten, mikrovaskulärer dermaler Endothelzellen, Melanozyten
• Präparation von Vorläuferzellen für dendritische Zellen aus peripherem Blut sowie Ausreifung dieser Vorläufer zu dendritischen Zellen
• Generierung von Makrophagen aus Vorläufern
• Verschiedene Melanomzelllinien (auf Anfrage)
• HMEC-1 (SV-40-transfizierte humane dermale mikrovaskuläre Endothelzellen, nur in Kooperation nutzbar)
• Melanomzelllinien mit verschiedenen Expressionsprofilen, auch CD44-CRISPR KO
• HT1080, HaCat, A461, THP1 Zellinien
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Methoden und Geräte

• Verschiedene zellbiologische Techniken (3D-Kultur, Chemotaxis, Zelladhäsionsassay unter statischen und Flussbedingungen, Transmigrationsassay, Kokultursysteme, Zell-Tracking in Echtzeit mit einem Incucyte S3 System (Sartorius))
• Zellisolierung und -sorting mit MACS-Verfahren
• Zelltransfektion, rekombinante Genexpression und Gene silencing; CRISPR Cas Technologie
• Realtime-RT-qPCR (Q-tower, Analytik Jena)
• Single cell Sequencing mit Geräten von 10x Genomics (ChromiumX)
• Nichtradioaktive in situ-Hybridisierung
• Durchflußzytometrie (BD FACS-Lyrics)
• Fluoreszenzmikroskopie (Keyence BZ9000 und BZ-X800)
• Western-Blot-Analysen mit Infrarotdetektion (LI-COR Odyssey^® DLx)
• Multiparameter Messungen (Tecan-Spark Reader)