Das erste Drittel der hundertjährigen Entwicklung des Instituts ist untrennbar mit dem Namen Richard Kockel (1865-1934) verbunden. Am 5. Mai 1900 hatte das Ministerium des Kultus und öffentlichen Unterrichts des Königreiches Sachsen seine Genehmigung dazu erteilt, dass "bauliche Veränderungen in den Räumen des Pathologischen Instituts behufs geeigneter Unterbringung des neu zu begründenden 'Instituts für gerichtliche Medizin' mit dem Aufwande bis zu 1600 M" ausgeführt werden durften.
Richard Kockel hat für die Entwicklung der gerichtlichen Medizin in Deutschland sehr viel geleistet. So hat er dem Fach durch die Einbindung der naturwissenschaftlichen Kriminalistik zu erhöhtem Ansehen verholfen. In Kockels Amtszeit fiel u. a. der Fall Tetzner aus dem Jahr 1929 (Versicherungsbetrug mit Tötung und anschließendem Verbrennen des Opfers) – ein Klassiker unter den berühmten Kriminalfällen. Dank Kockels Bemühungen wurde das Fach „Gerichtsmedizin" 1924 als Prüfungsfach anerkannt.
In den Jahren 1934 bis 1946 hat Gottfried Raestrup (1889-1955), ein Schüler Kockels, das Institut geleitet. Ein bedeutender Beitrag zur gerichtlichen Blutgruppenkunde in einem ersten umfangreichen Lehrbuch über Blutgruppen entstammt seiner Feder (1931). Obwohl nicht Mitglied der NSDAP, wurde ihm die Distanz zum Naziregime nicht gedankt: Wegen seiner 1943 geleisteten Unterschrift unter ein Protokoll über die Untersuchungen von Massengräbern im ukrainischen Winniza wurde Raestrup von der sowjetischen Militäradministration mehrere Jahre inhaftiert.
Die Jahre nach 1946 waren für das Institut ein Interregnum, das schließlich durch das Direktorat von Siegfried Krefft (1916-1981) beendet wurde. In seine Zeit fällt die wichtige Phase des Wiederaufbaus des im Kriege durch mehrere Bombenangriffe schwer zerstörten Instituts. 1958 wurde Krefft nicht zuletzt wegen seiner Dissertation (Untersuchungen an unmittelbar zuvor in der Haftanstalt in Halle hingerichteten, meist politischen Häftlingen) beurlaubt. Krefft siedelte in die Bundesrepublik Deutschland über.
Wieder wurde das Institut über einige Zeit aus der Ferne geleitet, die Studenten der Medizin aber durch engagiert und spannend vorgetragene Vorlesungen betreut: Otto Prokop (Humboldt-Universität Berlin) fungierte als kommissarischer Direktor.
Die Jahre ab 1961 sind durch das Wirken von Wolfgang Dürwald (1924 - 2014) maßgeblich geprägt und gehören zu den für die praktische wie auch wissenschaftliche Seite der gerichtlichen Medizin erfolgreichsten des Leipziger Instituts. Die Sektionstätigkeit erreichte mit etwa 2500 Obduktionen in den letzten Jahren vor 1990 einen absoluten Höhepunkt, das Institut war – neben dem von Otto Prokop geleiteten Berliner Institut – führend in der somatischen gerichtlichen Medizin (forensischen Pathologie), der Alkohologie, der forensischen Serologie und der Toxikologie und genoß einen international guten Ruf.
Nach der Emeritierung von Wolfgang Dürwald im September 1989 hatte Horst Hunger (geb. 1931) das Institut übernommen. "Umdenken in Größenordnungen", wie damals ein Slogan lautete, war angesagt, denn nicht nur die mortalitätsstatistisch und nicht zuletzt auch kriminalistisch ergiebigen großzügigen Sektionsregelungen im Rahmen der "Anordnung über die ärztliche Leichenschau" der DDR waren außer Kraft getreten: Die Sektionszahlen sanken rapide. Auch die Anforderungen an den einzelnen Gerichtsmediziner wandelten sich; viel häufiger als früher wurde er als Gutachter vor Gericht tätig. Nach längerer Krankheit schied Horst Hunger als Direktor des Instituts aus.
Von Februar 1995 bis Oktober 2000 wurde das Institut von Reinhard Vock (1948 - 2000) kommissarisch geleitet. In seiner Zeit wurde die wissenschaftliche Arbeit erheblich intensiviert. Die Zahl der Publikationen in nationalen und internationalen Zeitschriften wuchs erheblich, so dass vermehrt Forschungsmittel an das Institut verteilt wurden. Neben der Toxikologie und Serogenetik wurden mit einer deutschlandweiten Studie über „Tödliche Kindesmisshandlung und –vernachlässigung" neue Akzente gesetzt. Allerdings ist trotz seiner intensiven Bemühungen der Personalbestand – sowohl der akademische als auch der medizinisch-technische - infolge politischer Vorgaben weiter gesunken.
Zum 1. Januar 1997 wurde die Abteilung Rechtsmedizin der Landesuntersuchungsanstalt Chemnitz als Außenstelle dem Leipziger Institut angegliedert (Leiter: OA Dr. med. K.-H. Thiele).
Im Oktober 2000 wurde Prof. Dr. W. J. Kleemann (Jg. 1953) zum Institutsdirektor berufen. Er war zuvor am Institut für Rechtsmedizin der Medizinischen Hochschule Hannover tätig. Unter seiner Leitung wurde die Sanierung des Institutes eingeleitet. Er verstarb im Februar 2006 nach langer schwerer Krankheit. Danach konnte unter der kommissarischen Leitung von Herrn Prof. Dr. Rüdiger Lessig der Bauabschnitt I der Institutssanierung 2008 abgeschlossen werden.
Am 15. März 2009 wurde Prof. Dr. Jan Dreßler (Jg. 1961), der zuvor als Direktor des Institutes für Rechtsmedizin der Technischen Universität Dresden tätig war, auf den Lehrstuhl für Rechtmedizin der Universität Leipzig berufen.
Die postmortale Bildgebung konnte 2010 durch die Installation eines Computertomografen verbessert werden.
Am 06. November 2015 konnten die komplett sanierten Institute für Pathologie und Rechtsmedizin durch das Sächsische Immobilien- und Baumanagement (SIB) im Beisein von Vertretern der Staatsministerien feierlich übergeben werden. Das Institut für Rechtsmedizin verfügt nun über modernste und architektonisch ansprechende Labor- und Untersuchungsräume. Die Abteilungen der forensischen Diagnostik nahmen erfolgreich an der Reakkreditierung durch die Deutsche Akkreditierungsstelle (DAkkS) teil.