Institut für Anatomie

Glia-Biologie bei Myelin-Erkrankungen

Bildbeschreibung: Neuromuskuläre Verbindung in einem Maus-Gastromuskel mit Schwann-Zellen (orange), dem Axon-Terminal (grün), den postsynaptischen Muskel-Acetylcholin-Rezeptoren (lila) und Zellkernen (blau); Bilder: Robert Fledrich

Die Isolation von Nervenfasern mit einer fettreichen Myelinscheide ermöglicht die schnelle Weiterleitung elektrischer Signale. Eine Schädigung des Myelins ist ursächlich für eine Vielzahl neurologischer Erkrankungen, wie die Multiple Sklerose oder peripheren Neuropathien. Diese Erkrankungen sind in der Regel nicht heilbar, da auch die zugrundeliegenen Erkrankungsmechanismen schlecht verstanden sind.

In unserer Arbeitsgruppe versuchen wir, mit einer Kombination aus genetischer Manipulation in Mäusen, ultrahochauflösender Elektronenmikroskopie und einem breiten Spektrum molekularbiologischer Methoden die Mechanismen von Myelinerkrankungen besser zu verstehen. Unser Ziel ist es dabei therapeutische Strategien zu entwickeln, mit denen betroffenen Patient:innen in Zukunft besser geholfen werden kann.

Porträtfoto eines freundlich lächelenden Mannes mit schwarzem Shirt und dunkelblonden kurzen Haaren

Prof. Dr. rer. nat. Robert Fledrich

Publikationen

Telefon: 0341 - 97 25778
E-Mail: robert.fledrich@medizin.uni-leipzig.de
Website: fledrichLAB

Englischsprachige Projektzusammenfassung

Glial Biology in Myelin Disorders (from pathomechanisms to therapy)

Image description: Neuromuscular junction in a mouse gastrocnemic muscle showing Schwann cells (orange), the axon terminal (green), the postsynaptic muscle acetylcholine receptors (purple) and cell nuclei (blue); Images: Robert Fledrich

Neuromuscular disorders are characterized by impaired motor function. The underlying primary defects, however, can be very divers and may arise not only from malfunction of neurons or muscle cells, but also glial cells. The peripheral nerve glia, the Schwann cells, provide axons with an insulating myelin sheath that facilitates rapid propagation of electrical impulses. Schwann cells moreover support nerve fibers metabolically and, in the case of terminal Schwann cells, participate in neuromuscular transmission. So far, more than 1000 mutations in over 100 genes are known to affect Schwann cell or axon function and, hence, cause chronic progressive sensory and motor impairment. These genetically determined neuropathies are collectively referred to as Charcot-Marie-Tooth (CMT) diseases and affect 1 in 2500 humans. Unfortunately, no causal therapy is available for any type of CMT neuropathy, especially because the underlying pathological mechanisms that lead to nerve impairment remain poorly understood. With the help of transgenic techniques in mice, a battery of state of the art behavioral and electrophysiological methods, ultra resolution microscopy and next generation sequencing approaches, we aim to (1) better understand the glial biology in health in disease in order to be able to (2) unravel pathological mechanisms that may help to (3) identify therapeutic targets for neuromuscular disorders and myelin associated diseases.

Team

Mika Ammermann, Medizinstudent
Aline Backhaus, Medizinstudentin
Caroline Ehbrecht, Medizinstudentin
Niko Fleischer, BSC studentischer Helfer
Alexander Grüner, Medizinstudent
Lukas Keilitz (Medizinstudent)
Dr.ⁱⁿ rer. nat. Theresa Kungl
Christina Paul, BSc (MTA, Laborleitung)
Erik Schäffner, MSc (Doktorand)
Nele Schröter, Medizinstudentin
Vlad Schuetza, MSc (Doktorand)
Nancy Schwagarus (MTA, Laborleitung)
Josephine Wolf, Medizinstudentin

Partner

Prof.ⁱⁿ Ruth M. Stassart, Neuropathologie Universitätsklinikum Leipzig
Prof. Klaus-Armin Nave, Max Planck Institut für Experimentelle Medizin Göttingen
Prof. Nicolas Tricaud, INSERM Montpellier
Prof. Charbel Massaad, Universität Paris Descartes
Prof.ⁱⁿ Helen Morrison, Fritz Lipman Institut Jena
Prof. Michael W. Sereda, Universitsklinikum und MPI-EM Göttingen
Prof. Markus Schwab, Universität Hannover und MPI-EM Göttingen
Prof. Rudolf Martini, Universität Würzburg
Prof. Philipp Scherer, University of Texas, Dallas
Prof.ⁱⁿ Gwen Childs, University of Arkansas, Little Rock

Ausgewählte Publikationen

Fledrich R, Kungl T, Nave KA, Stassart RM, (2019) Axo-glial interdependence in peripheral nerve development. Development. Nov 12;145(21). pii: dev151704. doi: 10.1242/dev.151704. PMID: 31719044

Fledrich R*, Akkermann D*, Schütza V, Abdelaal TA, Hermes D, Schäffner E, Soto-Bernardini MC, Götze T, Klink A, Kusch K, Krueger M, Kungl T, Frydrychowicz C, Möbius W, Brück W, Mueller WC, Bechmann I, Sereda MW, Schwab MH, Nave KA, Stassart RM, (2019) NRG1 type I dependent autoparacrine stimulation of Schwann cells in onion bulbs of peripheral neuropathies. Nature Communications. Apr 1;10(1):1467. doi: 10.1038/s41467-019-09385-6 PMID: 30931926

Fledrich R, Abdelaal T, Rasch L, Bansal V, Schütza V, Brügger B, Lüchtenborg C, Prukop T, Stenzel J, Rahman RU, Hermes D, Ewers D, Möbius W, Ruhwedel T, Katona I, Weis J, Klein D, Martini R, Brück W, Müller WC, Bonn S, Bechmann I, Nave KA, Stassart RM*, Sereda MW*. (2018) Targeting myelin lipid metabolism as a potential therapeutic strategy in a model of CMT1A neuropathy. Nature Communications. Aug 2;9(1):3025. doi: 10.1038/s41467-018-05420-0. PMID: 30072689

Fledrich R*, Stassart RM*, Klink A, Rasch LM, Prukop T, Haag L, Czesnik D, Kungl T, Abdelaal TA, Keric N, Stadelmann C, Brück W, Nave KA, Sereda MW. (2014) Soluble neuregulin-1 modulates disease pathogenesis in rodent models of Charcot-Marie-Tooth disease 1A. Nature Medicine. Sep;20(9):1055-61. doi: 10.1038/nm.3664. PMID: 25150498

Stassart RM*, Fledrich R*, Velanac V, Brinkmann BG, Schwab MH, Meijer D, Sereda MW, Nave KA. (2013) A role for Schwann cell-derived neuregulin-1 in remyelination. Nature Neuroscience. Jan;16(1):48-54. doi: 10.1038/nn.3281. PMID: 23222914

Fledrich R, Schlotter-Weigel B, Schnizer TJ, Wichert SP, Stassart RM, Meyer zu Hörste G, Klink A, Weiss BG, Haag U,Walter MC, Rautenstrauss B, Paulus W, Rossner MJ, Sereda MW. (2012) A rat model of Charcot-Marie-Tooth disease 1A recapitulates disease variability and supplies biomarkers of axonal loss in patients. Brain. Jan;135(Pt 1):72-87. doi: 10.1093/brain/awr322. PMID: 22189569