Gastrointestinale Stromatumore (GIST)

​Als möglicher histogenetischer Ursprung der GIST werden die interstitiellen Zellen von Cajal (ICC= „interstitial cells of Cajal") oder entsprechende Vorläuferzellen angesehen. ICC sind als „Schrittmacherzellen" an der Kontrolle der Magen-Darm­ Motilität (= Eigenbeweglichkeit / Peristaltik von Magen und Darm) beteiligt und exprimieren das c-KIT (CD117)-Protein. Makroskopisch können fortgeschrittene GIST zystische Areale und Einblutungen aufweisen. Histopathologisch (= feingeweblich) imponieren GIST meist als spindelzellige (60 - 70 Prozentpitheloide (20 - 30 Prozent) oder gemischte Formen. Führendes immunhistochemisches Merkmal der GIST ist die Expression von c-KIT (CD117) und DOG-1, die sich bei ca. 95 Prozent aller GIST nachweisen lässt. DOG-1 ist zudem bei ca. 1/3 der c-KIT negativen GIST exprimiert.

Eine Mutation des c-KIT-Gens findet sich bei ca. 85 Prozent aller GIST. Am häufigsten betroffen sind Exon 11 in der transmembranären Region (ca. 70 Prozent) und Exon 9 in der extrazellulären Domäne (ca. 10 - 15 Prozent). Die Kinase I-(Exon 13) oder die Aktivie­ rungsdomäne (Exon 17) sind mit jeweils ca. 1 Prozent nur selten von Primärmutationen betroffen. Bei etwa 5 - 7 Prozent aller GIST findet sich eine Mutation des PDGF-Rezeptors alpha (PDGFRalpha), entweder in der juxtamembranären Domäne (Exon 12) oder im Bereich der Aktivierungsdomäne (Exon 18). Bei den verbleibenden 10 - 15 Prozent aller GIST läßt sich keine Mutation des KIT- oder PDGFRalpha-Gens nachweisen, entsprechend einem sog. Wildtyp.

​Die zur Diagnose führende klinische Symptomatik ist meist unspezifisch (z.B. Völlegefühl, abdominelle Beschwerden, Bauchumfangszunahme, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt). Bei bis zu 30 Prozent der Patienten werden GIST per Zufall im Rahmen endoskopischer Untersuchungen oder Operationen aus anderen Indikationen diagnostiziert. Akute oder chronische Blutungen aus dem Magen oder Darm führen bei bis zu 10 Prozent der Patienten zur Diagnose.

Bei Diagnosestellung ist bei 20 - 50 Prozent der Patienten eine Metastasierung nachweis­ bar. Am häufigsten betroffen sind Leber und Bauchfell / großes Netz. Metastasen außerhalb des Bauchraums sind mit <10 Prozent eher selten, finden sich aber bei fortgeschrittenen, therapierefraktären GIST in bis zu 20 - 25 Prozent. Lymphknotenmetastasen sind wie bei der Mehrzahl anderer Sarkome so selten, dass diesen operationstechnisch nur eine geringe Bedeutung zukommt.

​Neben der endoskopischen bzw. endosonographischen Diagnostik (= Endo-Ultraschall) kommt der Computertomographie (CT) die größte Bedeutung für die Lokal- und Ausbreitungsdiagnostik, die Verlaufskontrolle und Nachsorge zu.

Zur kompletten Ausbreitungsdiagnostik (= Staging) gehört auch immer die Mit-Untersuchung von Leber und Lunge zum Nachweis bzw. Ausschluß von Fernmetastasen. Dies gelingt im CT am treffsichersten. Zudem können die Tumore in der Kernspintomographie (MRT) nachgewiesen werden, wie nachfolgend dargestellt.

​	​Monströser gastrointestinaler Stromatumor (GIST). 26x21x18 cm großer, vollständig umkapselter Tumor mit Kontakt zum rechten Dickdarm (Pfeil) Quelle: Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Leipzig
​	​Retroperitonealer gastrointestinaler Stromatumor (GIST). 18x14x8 cm großer solitärer Weichteiltumor links retroperitoneal ohne Gefäßinfiltration Quelle: Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Leipzig

PET-Untersuchungen können in Einzelfällen hilfreich sein, das Ansprechen auf die medikamentöse (neoadjuvante = vor der Operation verabreichte) Therapie frühzeitig zu beurteilen oder prinzipiell zwischen gut- und bösartigen Veränderungen differenzieren zu können. Das Therapieansprechen mittels CT wird nach den sog. Choi-Kriterien ermittelt. Als Therapieansprechen gelten dabei eine Größenabnahme >10 Prozent und / oder eine Dichteabnahme (HU = Houndsfield Units) um ≥15 Prozent.

Eine bioptische Sicherung kann ggfs. endoskopisch bzw. endosonographisch gesteuert erfolgen, sofern dies technisch möglich erscheint, ohne eine Tumorzellverschleppung in die Bauchhöhle zu riskieren. GIST sind meist fragile und sehr gefäßreiche Tumoren, die von der Submukosa (= Schicht unter der Schleimhaut von Hohlorganen der Bauchhöhle) ausgehen und daher oft schwer endoskopisch zugänglich sind. Im Zweifelsfall sollte eine primäre Operation erfolgen, um eine Tumorruptur in den Bauchraum mit konsekutiver Tumorzellausbreitung ins Bauchfell auf jeden Fall zu vermeiden. Eine perkutane (= durch die Haut) Tumorpunktion sollte dann erwogen werden, wenn differentialdiagnostisch andere Tumoren, z.B. ein Lymphom, in Betracht kommen oder aufgrund der Tumorgröße oder -ausbreitung eine neoadjuvante Therapie indiziert ist, um den Tumor durch Medikamentengabe zu verkleinern. Die molekulargenetische Untersuchung zur Bestimmung des KIT- bzw. PDGFRalpha-Mutationsstatus ist heute obligater Bestandteil der Initialdiagnostik (s. auch Pathologie und Molekularbiologie).

Bei der Diagnosefindung bzw. differentialdiagnostisch zu bedenken sind unter anderem eine Reihe weiterer gutartiger (z.B. Leiomyom, Lipom, Schwannom) und bösartiger Tumore (z.B. Leiomyosarkom, Adenokarzinom, Lymphom, neuroendokrine Tumoren) sowie auch nicht-neoplastische Läsionen des Magen-Darm-Traktes wie eine arteriovenöse Malformation (= Gefäßmisbildung) oder ektopes Bauchspeicheldrüsengewebe (= Vorkommen von Gewebe der Bauchspeicheldrüse im Bereich anderer Organe).

​Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Behandlung gastrointestinaler Stromatumore und langfristige Tumorfreiheit ist die vollständige chirurgische Entfernung (R0-Resektion = Entfernung von makro- und mikroskopisch sichtbarem Tumorgewebe) des Tumors mitsamt lokoregionären Lymphknoten, die bei kleineren Geschwülsten in unserer Klinik routinemäßig minimal-invasiv (laparoskopisch) durchgeführt wird. Bei Tumoren, die im Rahmen der Laparoskopie (= Bauchspiegelung) nicht gut visualisiert werden können, da sie sich im Lumen des betroffenen Hohlorgans befinden (z.B. Magen) und nicht exophytisch nach außen durch die Wand durchwachsen, wenden wir in unserer Klinik das sog. Rendezvous-Verfahren an.

Hierbei stellen wir die Tumore während der Operation endoskopisch (= von „innen") und simultan laparoskopisch (= minimal-invasiv, von „außen") dar, um die Resektionsgrenzen mit entsprechendem Sicherheitsabstand zum Tumor festzulegen und den Tumor sicher im Gesunden zu entfernen.
Das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung ist zwar, insbesondere bei kleineren Tumoren, sehr selten. Im Falle einer hohen Risikokonstellation hinsichtlich einer Lymphknotenmetastasierung, welche oftmals erst nach Resektion des Befundes und Begutachtung durch den Pathologen erfolgen kann, hat sich jedoch die prophylaktische Mitresektion der lokoregionalen Lymphknoten im Rahmen der Erstoperation als vorteilhaft erwiesen. Größere Tumore mit nachgewiesener Malignität (= Bösartigkeit) bedürfen einer radikalen offenen, onkologischen Operation mit systematischer Lymphknotendissektion.

Ein wesentlicher Fortschritt in der Behandlung des GIST war die Einführung des Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib (Glivec®), einem in Tablettenform zu verabreichenden Medikament, für das in Studien Ansprechraten von über 50 Prozent belegt werden konnten. Aufgrund der systemischen (= den ganzen Körper betreffenden) Wirksamkeit ist es zur Behandlung von GIST gut geeignet, die bereits metastasiert haben. Darüber hinaus wird auch der neoadjuvante (=Applikation des Medikaments vor der Operation, z.B. bei sehr großen Tumoren, bei denen eine Verkleinerung vor der Operation erwünscht ist) und adjuvante Einsatz (= nach der Operation) dieser Substanz mit Erfolg praktiziert.

Bei Tumoren, die unzureichend oder nicht auf diese Therapie ansprechen, wird eine Behandlung mit dem Multikinaseinhibitor Sunitinib (Sutent®) empfohlen. Problematisch ist neben einer möglichen primären (= bereits bei Behandlungsbeginn bestehenden), die Entwicklung einer sekundären (sich unter der Therapie entwickelnden) Resistenz der Tumorzellen gegen die Wirkung der Kinaseinhibitoren. Mögliche Ursache hierfür ist die Entwicklung sekundärer Mutationen des KIT-Gens.

Derzeit wird der Einsatz weiterer, zum Teil bereits für andere Indikationen zugelassener Substanzen wie z.B. Sorafenib (Nexavar®), Nilotinib (Tasigna®) oder Dasatinib (Sprycel®) in Studien evaluiert. Die konventionelle zytotoxische Chemotherapie mit Substanzen wie Doxorubicin, Ifosfamid, Dacarbazin oder Temozolomid zeigte in Studien, die vor Einführung von Imatinib durchgeführt wurden, enttäuschende Ergebnisse hinsichtlich der Rate an Tumorverkleinerungen bei GIST. Wissenschaftliche Untersuchungen zur Chemotherapie von GIST, die nach einer Therapie mit Imatinib und Sunitinib behandelt wurden, liegen bisher noch nicht vor, allerdings sind auch längere Krankheitsstabilisierungen durch klassische Chemotherapie in dieser Situation möglich. GIST erweisen sich überdies als weitgehend resistent gegen eine Strahlentherapie, die deshalb vorwiegend unter palliativer Zielsetzung, etwa wenn ein chirurgisches Vorgehen nicht möglich ist, zum Einsatz kommt. Mögliche palliative Indikationen zur Strahlentherapie sind selten auftretende Knochenmetastasen oder irresektable Tumore ungünstiger Lokalisation (z.B. Rektum, Ösophagus) mit Nichtansprechen auf eine medikamentöse Therapie.

Alle Befunde von Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) werden in unserem interdisziplinären Tumorboard mit den Experten unseres Universitätsklinikums besprochen, damit wir die besten, auf die individuelle Situation angepassten und neuesten Therapiekonzepte anbieten können.

​Als klinisch bedeutsame Prognosefaktoren bei GIST gelten die Mitoserate (= Zellteilungsrate), die Tumorgröße und die Primärtumorlokalisation. Zur Abschätzung einer eventuellen Metastasierungs-Wahrscheinlichkeit werden verschiedene Risikokategorien unterschieden, die in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst sind.

​Risikoklassifikation primärer GIST aufgrund des Mitoseindex, der Tumorgroße sowie der anatomischen Lokalisation; Quelle: Miettinen M & Lasota J, 2006

Relevant ist in diesem Zusammenhang die Tatsache, dass es aufgrund der genannten Prognoseparameter nicht möglich ist, ein Metastasierungsrisiko völlig auszuschließen. Die Bezeichnung „gutartig" ist somit keinesfalls zulässig. Die 5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate von Patienten mit operiertem Primärtumor in der Zeit vor Einführung von Imatinib betrug ca. 50 Prozent, bei Patienten mit einer Tumorgröße >10 cm ca. 20 - 35 Prozent. Die mediane Überlebenszeit von Patienten mit metastasierter Erkrankung beträgt derzeit ca. 60 Monate, die 5-Jahres-Überlebensrate ca. 45 Prozent.
Der c-KIT Genotyp stellt einen prädiktiven und auch einen weiteren prognostischen Parameter dar. So weisen Patienten mit einer c-KIT Exon 11-Deletion ein höheres Rezidivrisiko auf als solche mit Exon 11-Insertion oder -Punktmutation, Exon 9-Mutation, PDGFRalpha-Mutation oder c-KIT Wildtyp. Bei Patienten, bei denen eine intraperitoneale Tumorblutung oder -ruptur auftritt, kommt es nahezu obligat zur Entwicklung peritonealer Metastasen (= Bauchfellmetastasen).

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