Das Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung besteht in seiner heutigen Form an der Medizinischen Fakultät (damals Bereich Medizin) der Universität Leipzig seit dem 11. Dezember 1974. Es geht auf den Hirnanatomen und Psychiater Paul Flechsig (1847-1929) zurück, der besonders durch seine Arbeiten über die Myelogenese des menschlichen Gehirns weltweit bekannt wurde.
Paul Flechsig, 1877 auf den Lehrstuhl für Psychiatrie berufen, gründete nach Fertigstellung des Klinikhauptgebäudes 1883 das "hirnanatomische Laboratorium", dem 1927 der Rang einer selbständigen Abteilung zuerkannt wurde. Richard Arwed Pfeifer (1877-1957) übernahm die Leitung dieser Abteilung (nun als Hirnforschungsinstitut bezeichnet) und erhielt damit 1927 die erste planmäßige außerordentliche Professur für Hirnforschung in Deutschland. Nach Zerstörung (1943) und Wiederaufbau (1946) wurde es 1957 selbstständiges Institut. 1959 wurde Wolfgang Wünscher (1922-1981), 1973 Ernst Winkelmann (1931-2005) zum Direktor berufen.
Bereits 1962 war in der Universitätsnervenklinik unter Leitung von Lothar Pickenhain die Abteilung für Klinische Neurophysiologie gegründet und seit 1966 als Abteilung für Neurophysiologie unter Fritz Klingberg (1930) weitergeführt worden. 1965 war unter der Leitung von Dietmar Biesold (1925-1991) die Abteilung für Neurochemie aus dem Institut für Biochemie herausgelöst worden. 1974 wurden diese beiden Abteilungen unter dem Direktorat von Dietmar Biesold mit dem Hirnforschungsinstitut zum heutigen Institut zusammengeschlossen, das seit dem den Namen Paul Flechsigs trägt. Die Abteilungen blieben aber zunächst räumlich getrennt. 1993 bezog schließlich das gesamte Institut unter dem Direktorat von Volker Bigl (1942-2005) ein gemeinsames Interim im ehemaligen Gebäude der DHfK in der Jahnallee 59.
Seit April 2015 (Direktor: Thomas Arendt) befindet sich das Paul-Flechsig-Institut im Zentralen Forschungsgebäude der Medizinischen Fakultät auf dem Campus Liebigstraße 19.
2021 wurde aus dem Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung und der Abteilung Neuropathologie der Universitätsmedizin Leipzig das Paul-Flechsig-Institut - Zentrum für Neuropathologie und Hirnforschung gegründet.
