Sie sind hier: Skip Navigation LinksPaul-Flechsig-Institut – Zentrum für Neuropathologie und Hirnforschung Hirnforschung AG Ueberham: Zellzyklus, Transkriptionsfaktoren und ncRNA

Arbeitsgruppe PD Dr. Uwe Ueberham

​​​Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit molekularen Grundlagen der Neurodegeneration und des neuronalen Zelltodes, insbesondere bei der Alzheimerschen Krankheit, und untersucht Möglichkeiten therapeutischer Einflussnahme. Dabei werden Strategien auf verschiedenen Ebenen verfolgt. 

Zum einen analysieren wir Veränderungen von RNA-Mustern (kodierende und nichtkodierene RNAs) im Gehirn von Alzheimer-Patienten und suchen nach funktionellen Konsequenzen. 

Wir verfolgen außerdem das Konzept, dass chromosomale Abweichungen in Neuronen zur Neurodegeneration und zum Neuronenverlust beitragen. Wir nutzen genomische Einzelzellanalysen und in situ Hybridisierungstechniken, um den Zusammenhang zwischen DNA-Replikation und neuronalem Zelltod zu untersuchen. Wir arbeiten deshalb auch an innovativen Methoden den Zelluntergang durch Beeinflussung der neuronalen Zellzykluskontrolle zu verhindern. 

In einem weiteren Komplex untersuchen wir neuronale Transkriptionsfaktoren, die bei der Alzheimerschen Krankheit gestört vorliegen. Wir wollen herausfinden, wie diese Faktoren RNA-Muster regulieren und die Funktion synaptischer und extrasynaptischer Rezeptoren beeinflussen.

RNA-Muster als Biomarker für AD

RNA-Muster als Biomarker für neurodegenerative Erkrankungen und funktionelle Charakterisierung langer nicht-Protein-kodierender RNAs bei der Alzheimerschen Erkrankung​

Aktuelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass verschiedene neurodegenerative Krankheiten des Menschen, wie die Alzheimersche Krankheit (AD), durch Störungen im RNA-Metabolismus des Gehirns gekennzeichnet sind, welche ein sehr frühzeitiges Ereignis in der Pathogenese darstellen und deshalb von großer Bedeutung für die Suche nach geeigneten diagnostischen Verfahren sind.

Die RNA im humanen Gehirn ist durch eine besonders große Heterogenität und Diversität gekennzeichnet und unterscheidet sich damit von anderen Geweben und Organen deutlich.

Das Projekt untersucht den Zusammenhang zwischen RNA-Diversität und Neurodegeneration, mit dem Ziel neue Tools für die Entwicklung eines RNA-basierten diagnostischen Ansatzes zu gewinnen. Nicht-Protein-kodierende RNAs (ncRNAs) besitzen eine kritische Funktion bei der Regulation von Differenzierungsprozessen. Es werden im Projekt aber auch RNAs analysiert, die aus kodierenden und besonders langen nichtkodierenden Sequenzen bestehen, welche für die neuronale Plastizität aber auch für die Genese von neurodegenerativen Krankheiten besondere Bedeutung haben. Wechselwirkungen von lncRNAs mit DNA-/RNA- und Protein-Bindungspartnern werden mittels spezifischer Bindungassays (z.B. EMSA) oder durch Oberflächen-Plasmon-Resonanz-Analysen (SPR) untersucht.

Das Projekt soll zur Beantwortung folgender Fragen beitragen: (1) Sind lncRNA spezifisch in die pathophysiologische Dysregulation bei AD involviert? (2) Was sind die hierfür relevanten molekularen Targets der lncRNAs? (3) Wie ist der Funktionsmechanismus der hierbei beteiligten lncRNAs und in welcher Weise führt dieser zu Zelltod und Neurodegeneration? 


Arbeitsgruppe

  • PD Dr. Uwe Ueberham​​
  • Prof. Dr. Thomas Arendt
  • Jana Bochmann
  • Renate Jendrek
  • Anika Lotze

Kooperationen

  • Prof. Dr. Peter Stadler; Institut für Bioinformatik; Leipzig​

Förderung

  • Sächsische Aufbaubank (SAB)
  • Biotechnologisch-Biomedizinisches Zentrum (BBZ)

Ein Konzept für somatische Gentherapie bei AD

Entwicklung innovativer Methoden zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit und verwandter Erkrankungen - Ein Konzept für die somatische Gentherapie


Die Alzheimersche Krankheit (AD) und die eng mit Schlaganfall verknüpfte vaskuläre Demenz (VD) sind die wichtigsten Ursachen für mentale Störungen im höheren Lebensalter. Sowohl AD als auch Schlaganfall sind durch neuronalen Zelltod charakterisiert, der durch unkoordinierten Wiedereintritt von Neuronen in den Zellzyklus und einer damit verbundenen unvollständigen DNA-Replikation ausgelöst werden kann.
Für die AD konnten wir einen direkten Zusammenhang zwischen neuronalem Zelltod und DNA-Replikation belegen. Die Kontrolle der Zellzyklusregulation in adulten ausdifferenzierten Neuronen stellt damit ein unmittelbares therapeutisches Target dar. Im Rahmen des Projektes wollen wir unser therapeutisches Konzept der Neuroprotektion durch Verzögerung oder gar Verhinderung des neuronalen Zelltodes durch eine Neuronen-spezifische somatische Gentherapie weiterentwickeln. Der Therapieansatz soll auch auf andere neurodegenerative Erkrankungen erweitert werden und könnte auch für nicht-neuronale Krankheiten Bedeutung erlangen, die mit pathologischen Zellzyklusaktivierungen einhergehen, wie Krebs oder Atheriosklerose.

Arbeitsgruppe

  • Prof. Dr. Thomas Arendt
  • PD Dr. Ueberham
  • Renate Jendrek

Patente

  • erteilte Patente:  EP2620447 (B1); KR101378353 (B1); beantragte Patente:  WO2010089122 (A3); AU2010211289 (A1); CA2751531 (A1); CN102356156 (A); US2012004277 (A1)

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Smad-Proteine bei Alzheimerscher Krankheit

Funktion von Smad-Proteinen bei neurodegerativen Prozessen im Gehirn 


Smad-Proteine sind als Transkriptionsfaktoren des kanonischen TGFbeta/BMP-Superpathways sowohl bei der Hirnentwicklung als auch bei der Aufrechterhaltung der hirnspezifischen Differenzierungszustände von großer Bedeutung. Neuere Untersuchungen lassen vermuten, dass das Funktionsspektrum dieser Proteine wesentlich umfangreicher ist und sie an neurodegenerativen Prozessen im Gehirn maßgeblich beteiligt sind. 
Bisher sind die Ursachen neurodegenerativer Erkrankungen nur zum Teil aufgeklärt. Neuere Beobachtungen belegen, dass eine Aktivierung von Zellzyklus-Proteinen am neuronalen Zellverlust ursächlich beteiligt ist. Störungen bei der Regulation von Zellzyklus-Proteinen sind auch bei der Entstehung anderer neurodegenerativer Krankheiten, wie Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose oder Schlaganfall involviert. Auslösende Faktoren für eine gestörte Zellzyklus-Aktivierung sind jedoch bisher kaum erforscht. Zwar können intrazelluläre Prozesse wie durch Alterung verursachte DNA-Fragmentierung als mitverantwortlich angenommen werden, extrazellulär vorkommende initiale Signale, wie Zytokine oder Wachstumsfaktoren, sind jedoch ebenso wahrscheinlich. Zu den Kandidaten, die ursächlich an neurodegenerativen Prozessen im Hirn beteiligt sind, zählt der Transforming Growth Factor beta1 (TGF-beta1). Es ist bekannt, dass er Proliferation, Differenzierung und Zellteilung zahlreicher Zelltypen kontrollieren und unmittelbar Einfluss auf den Zellzyklus ausüben kann. Dabei werden Signalwege genutzt, die spezifisch für die TGF-beta-Superfamilie sind und die durch Phosphorylierungsprozesse der involvierten Smad-Proteine gesteuert werden. Über die Funktion der Smad-Proteine bei der Aktivierung des neuronalen Zellzyklus ist bisher kaum etwas bekannt.
Im gesunden Gehirn sind phosphorylierte Smad-Proteine in neuronalen Zellkernen lokalisiert, Wir konnten erstmals zeigen, dass im Gehirn von Alzheimerpatienten eine massive Störung dieser strengen Ordnung vorliegt. Unsere Beobachtungen belegen, dass in betroffenen Hirnregionen ein nukleärer Verlust neuronaler Smad-Proteine mit einer Ansammlung von zytoplasmatischen Smad-haltigen Vesikeln oder mit einer pathologischen Ablagerung von Smad-Proteinen in neurofibrillären Strukturen verbunden ist. Wir vermuten, dass durch den Verlust des nukleären Smads neuronale Dedifferenzierungsprozesse initialisiert werden, die zur unkontrollierten Aktivierung von Zellzyklusproteinen aber auch zur Deregulation von synaptischen und nichtsynaptischen Proteinen führen können. Im Rahmen des Projektes wird dieser Zusammenhang mittels biochemischer, molekularbiologischer, zellbiologischer und immunhistochemischer Methoden untersucht.

Arbeitsgruppe

  • PD Dr. Uwe Ueberham
  • Renate Jendrek
  • Jana Bochmann
  • Johanna Cornelissen
  • Prof. Dr. Thomas Arendt

Kooperationen

  • Dr. Ludmil Kirazov, Bulgarian Academy of Sciences, Sofia, Bulgaria

Förderung

  • Alzheimer Forschung Initiative e.V. (AFI)

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Chromosomale Abweichungen bei Neurodegeneration

Untersuchungen zu chromosomalen Abweichungen und neuronaler Mosaik-Aneuploidy bei der Alzheimerschen Erkrankung 


Wir haben in Voruntersuchungen im Zentralnervensystem des Menschen chromosomale "Copy Number Variations" (CHROM-CNV) nachweisen können, die auf Verlust oder Zunahme ganzer Chromosomen oder von Chromosomen-Abschnitten zurückgeführt werden können und die sowohl im gesunden als auch im erkrankten Gehirn von Erwachsenen vorkommen, wie zum Beispiel bei der Alzheimerschen Krankheit (AD). Bei der sporadischen Form der AD tritt ein verstärkter Zelltod in Neuronen mit CHROM-CNV auf. Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Vorkommen von Neuronen mit CHROM-CNV im zentralen Nervensystem von Erwachsenen ein weitverbreitetes Phänomen zu sein scheint. 
Obwohl während der Hirnentwicklung Neuronen mit CHROM-CNV durch Apoptose aus dem System entfernt werden können, scheinen einige von ihnen diesem Selektionsmechanismus zunächst zu entgehen und so bis ins ausdifferenzierte Erwachsenengehirn zu persistieren. Ein nun verspätet (oder verzögert) einsetzende Zelltod dieser Neuronen kann Mitverursacher von neurodegenerativen Krankheiten des "late-onset" Typus sein. Jedes dieser Neuronen unterliegt somit einem individuellen Apoptose-Plan. So wurden in Pyramidenzellen von AD-Gehirnen aneuploide oder polyploide Merkmale beobachtet, die auf eine anormale DNA Replikation hindeuten. Häufigkeit und Verteilungsmuster aneuploider Neurone im menschlichen Gehirn, die Beteiligung verschiedener Chromosomen hieran, und die Folgen für Hirnfunktion und Erkrankungen des Zentralnervensystems sind jedoch völlig unbekannt.

Das Ziel des Projektes besteht deshalb in der Analyse der numerischen chromosomalen Aberration in hippocampalen Nervenzellen bei der Alzheimerschen Krankheit. Dazu sind Einzel-Zelluntersuchungen vorgesehen, die in Kombination mit modernen Sequenziermethoden zu neuen Erkenntnissen über den Pathomechanismus des neuronalen Zelltodes bei der AD führen sollen. 


Arbeitsgruppe

  • PD Dr. Uwe Ueberham
  • Prof. Dr. Thomas Arendt
  • Jana Bochmann
  • Arthur Seifert

Kooperationen

  • Prof. Dr. Mehmet Somel; METU, Ankara(Türkei)
  • Prof. Dr. Peter Stadler; Institut für Bioinformatik Leipzig

Förderung

  • Alzheimer Forschung Initiative e.V. (AFI)
  • Promotionsförderung der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig - Arthur Seifert

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Liebigstraße 19, Haus C
04103 Leipzig
Telefon:
0341 - 97 25720
Fax:
0341 - 97 25729
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