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Philosophie

Bisheriges Operationskonzept

​Weite Tumorexzision und diagnostische Lymphonodektomie

Grundlage der traditionellen Krebsoperationen ist eine auf Körperfunktionen ausgerichtete und durch Dissektionsartefakte beeinflusste operative Anatomie und ein isotropes Tumorausbreitungsmodell. Zur Tumorkontrolle wird die weite Exzision, d.h. die Resektion des Malignoms mit einem metrisch definierten allseitigen Rand neo- und dysplasiefreien Gewebes angestrebt. Dieses operative Behandlungskonzept kann einerseits eine erhebliche Morbidität verursachen, andererseits kommt es trotz einer R0 Resektion - je nach Ausgangssituation - bei bis zu 50 Prozent der Patientinnen zu einem prognostisch oft ungünstigen Lokalrezidiv. Mit einer postoperativen Bestrahlung kann zwar das Lokalrezidivrisiko gesenkt werden. Diese adjuvante Maßnahme erhöht jedoch die Behandlungsmorbidität und ist bei gynäkologischen Tumoren ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben. Obwohl konzeptionell die Breite des Resektionsrandes der elementare onkologische Qualitätsparameter ist, kann eine reproduzierbare prognostische Bedeutung dieses Merkmals nicht aufgezeigt werden.

Zur Feststellung des Nodalstatus erfolgt die Resektion regionaler Lymphknoten, wenn möglich in Form der Sentinelbiopsie nach Farb- oder Radionuklidmarkierung. Bei nachgewiesener Metastasierung wird die Chemoradiotherapie zur Erzielung der regionalen Tumorkontrolle empfohlen. Diese in den geltenden Richtlinien festgeschriebene klinische Praxis hat in eine wissenschaftliche Sackgasse geführt, denn die unkontrollierte Eliminierung zurückgelassener Lymphknotenmetastasen durch die Bestrahlung verhindert die topografisch exakte Erfassung des regionalen Metastasenmusters. Ohne die genaue Kenntnis der Metastasierungsorte ist die Konzeption und Durchführung einer therapeutischen Lymphonodektomie nicht möglich.

Embryonalentwicklung und maligne Tumorprogression

​Das ontogenetische Krebsfeldmodell der lokoregionalen Tumorausbreitung

Die Entwicklung des Organismus (Ontogenese) vielzelliger Tiere vollzieht sich schrittweise innerhalb zunehmend spezifischer Geweberäume. Diese umfassen in der frühen Entwicklung die Habitate multipler benachbarter Zellpopulationen, deren Stammzellen transdifferenzieren können. Am Ende der Embryonalperiode sind geschlossene Kompartimente festgelegt, die als Entwicklungsmodule unabhängig von einander die weitere Ontogenese ausführen. Während der Fetalperiode bilden sich innerhalb der Kompartimente Subkompartimente und Zonen aus.

Entsprechend des ontogenetischen Krebsfeldmodells wird Krebs als Despezifizierung (Rückentwicklung) transformierter Stammzellen im reifen Organismus mit kompetentem Immunsystem angesehen. Mit jedem Schritt der malignen Progression wird der Kolonisationsraum der Krebszellen – das Krebsfeld – unspezifischer, d.h. größer. Die lokale Ausbreitung erfolgt in den reifen Gewebederivaten der Entwicklungsdomänen in retrograde Abfolge der Entwicklungsstadien. Das lokale Krebsfeld definiert das ontogenetische Tumorstadium (oT).

Die regionalen Lymphknoten, die die Derivate der jeweiligen Entwicklungsdomänen immunologisch überwachen, bieten insbesondere epithelialen Tumoren zusätzliche permissive Räume für ihre diskontinuierliche Ausbreitung. Als Folge der festen Beziehung zwischen den Lymphknoten und ihren Tributärgebieten durch die afferenten Lymphgefäße und gemeinsame gewebespezifische Antigene können zu jedem Krebsfeld als potenzielles lokales Tumorausbreitungsgebiet die assoziierten Lymphknoten als potenzielles regionales Tumorausbreitungsgebiet identifiziert werden. Das ermöglicht zusätzlich zum ontogenetischen lokalen Staging ein ontogenetisches Nodalstaging (oN).

Neues Operationskonzept

​Krebsfeldresektion und therapeutische Lymphonodektomie

Die klinische Umsetzung dieser Erkenntnisse erfolgt mit der Krebsfeldresektion und der therapeutischen Lymphonodektomie auf der Grundlage der ontogenetischen Anatomie, die den Körper nach Entwicklungsdomänen kartiert. Die Krebsfeldresektion kann funktionell bedeutsames Gewebe anderen embryonalen Ursprungs trotz unmittelbarer Nähe zum Tumor in situ belassen. Auf der Basis der ontogenetischen Theorie wurden die totale mesometriale Resektion (TMMR), die erweiterte mesometriale Resektion (EMMR), die Vulvafeldresektion (VFR) und die lateral erweiterte endopelvine Resektion (LEER) mit therapeutischer Lymphonodektomie (tLNE) als neue Operationsverfahren zur Therapie des Zervix-, Vaginal- und Vulvakarzinoms entwickelt, die ohne adjuvante Strahlentherapie eine exzellente lokale Tumorkontrolle erreichen und die behandlungsbedingte Morbidität gering halten.

Publikationen

​Krebsfeldtheorie

Höckel M: Morphogenetic fields of embryonic development in locoregional cancer spread. Lancet Oncol 2015; 16: e148-e151

Höckel M: Association between developmental steps in the organogenesis of the uterine cervix and locoregional progression of cervical cancer: a prospective clinicopathological analysis. Lancet Oncol 2014; 15: 445-456

Höckel M, et al.: Ontogenetic anatomy of the distal vagina: relevance for local tumor spread and implications for cancer surgery. Gynecol Oncol 2011; 122: 313-318

Höckel M, et al.: Local spread of cervical cancer revisited: a clinical and pathological pattern analysis. Gynecol Oncol 2010; 117: 401-408

Höckel M, Dornhöfer N: Understanding and preventing local tumour recurrence
Lancet Oncol 2009; 10: 645-646

Höckel M, Behn U: The order of cancer: A theory of malignant progression by inverse morphogenesis. Front Oncol 2019; doi: 10.3389/fonc.2019.00416

Kubitschke H, Wolf B, Morawetz E, Horn L-C, Aktas B, Behn U, Höckel M, Käs J: Roadmap to Local Tumour Growth: Insights from Cervical Cancer. Sci Rep 2019; 9(1):12768   

 

TMMR

Höckel M et al.: Surgical resection based on ontogenetic cancer field theory for cervical cancer: mature results from a single-centre prospective, observational, cohort study. Lancet Oncol 2019; 20: 1316-1326

Höckel M et al.: Resection of the embryologically defined uterovaginal (Müllerian) compartment and pelvic control in patients with cervical cancer: a prospective analysis. Lancet Oncol 2009; 10: 683-692

Höckel M, Horn L-C, Fritsch H: Association between mesenchymal compartment of uterovaginal organogenesis and local tumour spread in stage I B - II B cervical carcinoma: a prospective study. Lancet Oncol 2005; 6: 751-756

Wolf B, Espig O, Stolzenburg J-U, Horn L-C, Aktas B, Höckel M: Preservation of the mesureter to reduce urinary complications: analysis of data from the observational Leipzig School MMR study. BJOG 2020; 127(7): 859-865

 

VFR & AR

Höckel M et al.: Vulvar field resection based on ontogenetic cancer field theory for surgical treatment of vulvar carcinoma: a single-centre, single-group, prospective trial.
Lancet Oncol 2018; Published online first on March 9th 2018.

Höckel M et al.:Vulvar field resection: novel approach to the surgical treatment of vulvar cancer based on ontogenetic anatomy. Gynecol Oncol 2010; 119: 106-113

Höckel M, Dornhöfer N: Vulvovaginal reconstruction for neoplastic disease.
Lancet Oncol 2008; 9: 559-568

Trott S, Höckel M, Dornhöfer N, Geue K, Aktas B, Wolf B: Quality of life and associated factors after surgical treatment of vulvar cancer by vulvar field resection (VFR). Arch Gynecol Obstet 2020; 302(1): 191-201.                   

 

EMMR

Wolf B, Ganzer R, Stolzenburg JU, Hentschel B, Horn LC, Höckel M.
Extended mesometrial resection (EMMR): Surgical approach to the treatment of locally advanced cervical cancer based on the theory of ontogenetic cancer fields.
Gynecol Oncol 2017; 146(2): 292-298

 

LEER 

Höckel M, Wolf B, Hentschel B, Horn LC.: Surgical treatment and histopathological assessment of advanced cervicovaginal carcinoma: A prospective study and retrospective analysis. Eur J Cancer 2017; 70: 99-110

Höckel M et al.: (Laterally) extended endopelvic resection: surgical treatment of locally advanced and recurrent cancer of the uterine cervix and vagina based on ontogenetic anatomy. Gynecol Oncol 2012; 127: 297-302

Höckel M, Dornhöfer N: Pelvic exenteration for gynaecological tumours: achievements and unanswered questions. Lancet Oncol 2006; 7: 837-847

 

tLND

Höckel M et al.: Pattern analysis of regional spread and therapeutic lymph node dissection in cervical cancer based on ontogenetic anatomy. Gynecol Oncol 2012; 125: 168-174

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