Kalzium als Entzündungsreiz

Pressemitteilung vom 11.04.2013
Wissenschaftler der Universität Leipzig haben entdeckt, dass Kalzium Entzündungen antreibt. Ihre Fachveröffentlichung in "nature communications" beschreibt den auslösenden Reiz durch frei lösliche Kalzium-Ionen und den molekularen Weg über spezielle Rezeptoren. Die Arbeit hat Auswirkungen auf mehrere medizinische Fachgebiete und eröffnet neue pharmakologische Ansätze.

Das für zahlreiche Prozesse im Körper wichtige Kalzium wird zu einem Entzündungsreiz, wenn es sich im Raum um die Zellen verstärkt ansammelt. Dieses extrazelluläre Kalzium aktiviert das so genannte Inflammasom, einen großen Proteinkomplex, der ein entscheidender Bestandteil des körpereigenen Immunsystems ist, weil er Entzündungsreaktionen steuert. Die Leipziger Arbeitsgruppe um Prof. Ulf Wagner und Dr. Manuela Rossol, Rheumatologen an der Universität Leipzig, konnte jetzt das obere Ende des molekularen Weges beschreiben, dass Kalzium den Mechanismus anschaltet: Der Entzündungsweg wird über zwei Rezeptoren ausgelöst, die Kalzium erkennen.

Rezeptor GPRC6A
Der eine ist der seit langem bekannte klassische Kalzium-Rezeptor, der in die Nebenschilddrüse gehört. Dort wird der Kalziumspiegel gemessen und kontrolliert. Schon bei einer geringen Abweichung des Kalziumspiegels entstehen Probleme und systemische Effekte auf den Organismus. In der Folge reguliert er sofort gegen, deshalb ist es kaum möglich, an dieser sensiblen Systemstelle therapeutisch einzugreifen.


Der zweite (G-Protein-gekoppelte) Rezeptor mit wissenschaftlicher Bezeichnung "GPRC6A" ist eine Neuentdeckung im Zusammenhang mit der Entzündung. Er ist nicht an jeder Zelle vorhanden, auf jeden Fall aber auf den im Blut zirkulierenden Fresszellen (Monozyten). Nach Auffassung der Forscher ist dieser Rezeptor eher in einer lokalen Entzündungsreaktion von Bedeutung, so dass er sich hemmen lässt, ohne gleich den gesamten systemischen Kalziumhaushalt durcheinander zu bringen. Dadurch eröffnen sich therapeutische Ansätze, sagt Ulf Wagner: "Unser mittelfristiges Ziel ist es zusammen mit unserem Pharmakologen, Prof. Michael Schaefer, Hemmstoffe für diesen Rezeptor zu suchen und zu entwickeln."

Wichtige Schutzreaktion mit gewissen "Nebenwirkungen"
Eine Entzündung, auch Inflammation genannt, ist im Organismus grundsätzlich ein wichtiger Prozess zur Abwehr von Infektionen, der möglichst nicht gehemmt werden sollte. Aber auch fast alle Volkskrankheiten wie Diabetes und Rheuma sowie Gefäß- oder Tumorerkrankungen und sogar auch Adipositas und degenerative Gehirnerkrankungen, gehen mit einer Entzündung einher. "In der Rheumatologie und inneren Medizin haben wir es häufig nicht mit akuten Infektionen zu tun", so Wagner, "sondern mit chronischen Langzeiterkrankungen und dann ist die Entzündung fast immer schlecht. Deshalb wollen wir sie therapeutisch unterdrücken."

In der Folge von chronischen Entzündungen kommt es immer zu Kalkablagerungen, beispielsweise in Gefäßen oder im Fettgewebe, die auf radiologischen Bildern deutlich sichtbar sind. Die Forscher wussten, dass der freie Kalziumspiegel im Prozess irgendwann eine Rolle gespielt haben musste, allerdings war der Grund dafür bislang unbekannt. "Wir haben herausgefunden, das frei lösliche, biologisch aktive Kalzium-Ionen, also keine ausgefallenen Kalzium-Kristalle, ganz stark Entzündungen befördern", erläutert Ulf Wagner den Forschungsansatz. "Das haben wir in verschiedenen Geweben untersucht. Extrazelluläres Kalzium stimuliert die Zellen. Das war vorher nicht bekannt und ist eine ganz neue Erkenntnis."


In Zellen ist Kalzium in hoher Konzentration gespeichert. Ihr Tod, also das Absterben von Gewebe, setzt es in erhöhtem Maße frei und befeuert so die Entzündung. Entscheidend ist allerdings nicht die Konzentration im gesamten Blut, sondern die lokale Konzentration im Gewebe. Sie steigt immer dann an, wenn Kalzium-Kristalle ausfallen. Auf dem Röntgenbild sichtbare Verkalkungen sind ausgefallene Kristalle. Sie sind Ausdruck davon, dass an dieser Stelle die Kalzium-Ionen-Konzentration erhöht war und Entzündung stattgefunden hat. "Der von uns beschriebene Mechanismus kann die erhöhten Kalzium-Werte mit dem Ausmaß der Entzündung in Verbindung bringen", so Wagner, "und beschreibt ein alle Fachgebiete betreffendes, allgemein gültiges Prinzip."

Hintergrundwissen
Im menschlichen Körper spielt Kalzium eine wichtige Rolle und ist mengenmäßig der am häufigsten vorkommende Mineralstoff. Der Großteil steckt in Zähnen und Knochen. Letztere dienen als Speicher, aus dem bei einem Mangelzustand nach Bedarf Kalzium gelöst werden kann. In den Zellen ist das chemische Element an vielen Prozessen beteiligt, beispielsweise an der Zellteilung. Außerdem kann es Muskeln und Nerven erregen sowie Enzyme und Hormone aktivieren. Außerhalb der Zellen ist es unter anderem an der Blutgerinnung beteiligt und hält die Zellmembran stabil. Kalzium wird regulär mit der Nahrung aufgenommen.

Prof. Christoph Baerwald, Leiter der Sektion Rheumatologie am Universitätsklinikum Leipzig, sieht Kalzium-Pillen und Nahrungsergänzungsmittel mittlerweile kritisch. "Gerade in der Rheumatologie hat man in der Vergangenheit vielen Patienten zusätzliches Kalzium verschrieben, um Knochenveränderungen aufzuhalten. Inzwischen haben zwei größere Studien jedoch gezeigt, dass bereits ein wenig erhöhter Spiegel kardiovaskuläre Veränderungen auslösen kann. Deshalb sollte man mit einer unkontrollierten Aufnahme vorsichtig sein. Eine zusätzliche Einnahme sollte nur dann erfolgen, wenn man vorher den Spiegel bestimmt hat. Wenn der normal oder leicht erhöht ist, sollte man nichts zusätzlich einnehmen, sonst geraten die Aufnahmeprozesse durcheinander, was zu Nierensteinen oder Pseudogicht führen kann", so der Experte.

Einschätzend über die vorliegende Grundlagenforschung in seinem Team sagt Christoph Baerwald: "Es ist eine völlig neue Sicht, dass man mit Kalzium eine Entzündungsreaktion stimulieren kann und deshalb bei allen derartigen Reaktionen nach dem Kalzium schauen muss. Der weitere Aspekt, dass man über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Entzündungen hemmen kann und somit eine pharmazeutische Eingriffsmöglichkeit hat, ist außerdem ein völlig neues Feld und könnte einen großen Durchbruch bedeuten." An diesem Thema arbeiten mehrere Leipziger Forschergruppen.

Fachveröffentlichung:
Extracellular Ca2+ is a danger signal activating the NLRP3 inflammasome through G protein-coupled calcium sensing receptors, nature communications
doi: 10.1038/ncomms2339

Diana Smikalla