Archiv Juni 2013

Überraschende neue Erkenntnisse zur Bedeutung von Zellkontakten im Gehirn 

Das Zusammenwirken von Nervenzellen und Gliazellen ist essentiell für physiologische, pathophysiologische und regenerative Vorgänge im zentralen Nervensystem. Astrozyten sind ein Typ von Gliazellen, der maßgeblich Stütz- und Nährfunktion im Gehirn wahrnimmt sowie zur Verarbeitung, Weiterleitung und Speicherung von Informationen beiträgt. Astrozyten sind in der Lage, Signale von Nervenzellen und anderen Gliazellen über Transmitterrezeptoren zu empfangen und im Gegenzug die Aktivität von Nervenzellen zu beeinflussen. Sie tragen so zur Integration der Kommunikation zwischen verschiedenen Gehirnzellen und zur Regulation komplexer Vorgänge im Gehirn wie z.B. des Schlafs bei. Unbedingte Voraussetzung für diese Vielfalt an Funktionen ist eine genau abgestimmte räumliche Nähe zwischen den Zellfortsätzen der Astrozyten und anderer Zellen, die über eine dynamische Wechselwirkung von Kontakten zwischen Zellen und dem Zytoskelett innerhalb der Zellen gesteuert wird. Als Adapter zwischen Zell-Zellkontakten und dem intrazellulären Zytoskelett spielt das Protein Vinculin hierbei eine wichtige Rolle. Um die funktionelle Bedeutung der Zelladhäsion für die Interaktion, Kommunikation und die strukturelle Plastizität von Astrozyten zu untersuchen, wurde eine transgene Mauslinie etabliert, in der Vinculin zeitlich kontrollierbar in Astrozyten ausgeschaltet werden kann. In dieser Mauslinie kommt es zu einer verringerten Expression des Astrozyten-spezifischen Zytoskelettproteins GFAP. Eine Verringerung des GFAP-Gehaltes in verschiedenen Hirnregionen steht im Zusammenhang mit diversen neurologischen Erkrankungen beispielsweise mit Depression. Dies impliziert die Hypothese, dass ein verringertes Vorkommen von GFAP im Gehirn dieser Patienten ebenfalls auf eine Veränderung von Kontakten zwischen Zellen zurückzuführen sein könnte. Darüber hinaus gab es nach Verlust von Vinculin keine Hinweise auf eine veränderte Lokalisation des Proteins Connexin43, das für bestimmte Formen der Kommunikation über sogenannte gap junctions zwischen Zellen notwendig ist. Dies war sehr überraschend, da zuvor in Herzmuskelzellen, in denen Vinculin abgeschaltet wurde, entsprechende Veränderungen beobachtet wurden. Jedoch sind Herzmuskelzellen im Gegensatz zu Astrozyten ständiger mechanischer Beanspruchung ausgesetzt. Da Vinculin auch zur mechanischen Stabilität von Zellkontakten beiträgt, scheinen daher Herzmuskelzellen den Verlust von Vinculin schlechter kompensieren zu können als Astrozyten im Gehirn. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass viele Parameter die funktionelle Bedeutung von Zellkontakten im Allgemeinen und speziell von Vinculin für Zellen im lebenden Organismus beeinflussen, so z.B. der Zelltyp, die Menge des Proteins in der Zelle, die mechanische Kraftwirkung, die Substratelastizität und vermutlich weitere bisher nicht identifizierte Parameter. Die beobachteten Auswirkungen des Verlusts von Vinculin im Organismus und vermutlich auch der Beitrag dieser Prozesse zur Pathogenese von Erkrankungen des Gehirns sind sehr viel subtiler und spezifischer als aus Experimenten vieler Arbeitsgruppen in Zellkultursystem geschlossen werden kann.

Deletion of the cell adhesion adaptor protein vinculin disturbs the localization of GFAP in Bergmann glial cells.

Winkler U, Hirrlinger PG, Sestu M, Wilhelm F, Besser S, Zemljic-Harpf AE, Ross RS, Bornschein G, Krügel U, Ziegler WH, Hirrlinger J.

Carl-Ludwig-Institute for Physiology, Faculty of Medicine, University of Leipzig, Leipzig, Germany

Glia. 2013 Apr 17.
doi: 10.1002/glia.22495. [Epub ahead of print]

Abstract
Astrocytes operate in close spatial relationship to other cells including neurons. Structural interaction is controlled by a dynamic interplay between actin-based cell motility and contact formation via cell–cell and cell–extracellular matrix adhesions. A central player in the control of cell adhesion is the cytoskeletal adaptor protein Vinculin. Incorporation of Vinculin affects mechanical properties and turnover of cell adhesion sites. To study the in vivo function of Vinculin in astrocytes, a mouse line with astrocyte specific and inducible deletion of vinculin was generated. Deletion of vinculin decreased the expression of the glial acidic fibrillary protein (GFAP) in Bergmann glial cells in the cerebellum. In addition, localization of GFAP to Bergmann glial endfeet was disturbed, indicating a role for vinculin in controlling its expression and localization. In contrast, vimentin expression, morphology, activation state and polarity of the targeted cells as well as the localization of the extracellular matrix protein laminin was not compromised. Furthermore, stab wound lesions were performed in the cerebellar cortex. In both wildtype and vinculin knockout mice GFAP expression was upregulated in Bergmann glial cells of the lesioned area with no differences observed between genotypes in expression and localization of GFAP. These results propose a selective requirement for vinculin in cellular events related to cell adhesion in vivo. As in vitro data suggested a major role for vinculin in the control of the cytoskeletal connection affecting mechanical stability and cell motility, our data add a note of caution to the extrapolation of in vitro data to in vivo function.