Archiv April 2012

Mechanismen der Tumorentwicklung auf der Spur
Der vermeintliche atypische Chemokinrezeptor CXCR7 koppelt in primären Astrozyten der Ratte und menschlichen Gliomazellen an G-Proteine

Chemokine sind niedermolekulare Zytokine, die eine zentrale Rolle bei der Steuerung von Zellwanderung und -vermehrung während der Entwicklung und Regeneration sowie unter bestimmten pathologischen Bedingungen spielen. Vermittelt werden diese zellulären Einflüsse typischerweise durch G-Protein-gekoppelte (Chemokin)Rezeptoren. G-Proteine nehmen eine Schlüsselposition in der Signalweiterleitung ein. Neben solchen klassischen G-Protein-gekoppelten Chemokinrezeptoren gibt es allerdings auch sogenannte atypische Chemokinrezeptoren, die nicht an G-Proteine binden. Eine Funktion atypischer Chemokinrezeptoren ist bspw. die zelluläre Aufnahme von Chemokinen und damit verbunden die Kontrolle der extrazellulären Chemokinkonzentration, was als „Scavengerfunktion" beschrieben wird. Der Chemokinrezeptor CXCR7 wurde kürzlich neben CXCR4 als weiterer Rezeptor für das Chemokin SDF-1/CXCL12 identifiziert, das unter anderem die Hirnentwicklung und -regeneration steuert, aber auch die normale Funktion des Gehirns beeinflusst. Alle bisher erbrachten Befunde legen dabei den Schluss nahe, dass es sich bei CXCR7 um einen atypischen Chemokinrezeptor handelt. Tatsächlich wurde beobachtet, dass CXCR7 während der Entwicklung eine Scavengerfunktion ausübt. Darüber hinaus zeigte sich, dass CXCR7 durch die Bildung von Heterodimeren mit CXCR4 in der Lage ist dessen Funktion zu modulieren. Überraschenderweise konnten wir bereits in einer früheren Arbeit zeigen, dass in Astrozyten das SDF-1-abhängige Signalgeschehen nicht wie erwartet durch CXCR4, sondern durch CXCR7 vermittelt wird. In der jetzt publizierten Untersuchung gelang es uns nachzuweisen, dass CXCR7 in Astrozyten an G-Proteine bindet und damit als klassischer Chemokinrezeptor fungiert. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass CXCR7 auch in menschlichen Gliomazellen über G-Proteine wirkt. Dieser Befund ist insofern bedeutsam, als CXCR7 verstärkt von Gliomen, aber auch von Tumoren anderer Organe exprimiert wird und bei vielen Tumorarten mit dem Grad der Tumormetastasierung sowie dem Tumorwachstum korreliert.

The presumed atypical chemokine receptor CXCR7 signals through G(i/o) proteins in primary rodent astrocytes and human glioma cells.

Odemis V, Lipfert J, Kraft R, Hajek P, Abraham G, Hattermann K, Mentlein R, Engele J.

Institute of Anatomy, Leipzig, Germany.

Glia. 2012 Mar;60(3):372-81. doi: 10.1002/glia.22271. Epub 2011 Nov 14.

Abstract
SDF-1/CXCL12 binds to the chemokine receptors, CXCR4 and CXCR7, and controls cell proliferation and migration during development, tumorigenesis, and inflammatory processes. It is currently assumed that CXCR7 would represent an atypical or scavenger chemokine receptor which modulates the function of CXCR4. Contrasting this view, we demonstrated recently that CXCR7 actively mediates SDF-1 signaling in primary astrocytes. Here, we provide evidence that CXCR7 affects astrocytic cell signaling and function through pertussis toxin-sensitive G(i/o) proteins. SDF-1-dependent activation of G(i/o) proteins and subsequent increases in intracellular Ca(2+) concentration persisted in primary rodent astrocytes with depleted expression of CXCR4, but were abolished in astrocytes with depleted expression of CXCR7. Moreover, CXCR7-mediated effects of SDF-1 on Erk and Akt signaling as well as on astrocytic proliferation and migration were all sensitive to pertussis toxin. Likewise, pertussis toxin abolished SDF-1-induced activation of Erk and Akt in CXCR7-only expressing human glioma cell lines. Finally, consistent with a ligand-biased function of CXCR7 in astrocytes, the alternate CXCR7 ligand, I-TAC/CXCL11, activated Erk and Akt through β-arrestin. The demonstration that SDF-1-bound CXCR7 activates G(i/o) proteins in astrocytes could help to explain some discrepancies previously observed for the function of CXCR4 and CXCR7 in other cell types.

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