Archiv Oktober 2011

Zytokine beeinflussen die lokale Zell-Kommunikation in der Harnblasenwand - welchen Beitrag haben sie bei Blasenfunktionsstörungen?

Zytokine (Gewebshormone) regeln eine Vielzahl von zellulären Prozessen und beeinflussen so die Funktion ganzer Organe. Bei zahlreichen Krankheiten sind die Zytokinspiegel im Blut bzw. bei urologischen Erkrankungen im Urin verändert.
Die Funktion der gesunden Harnblase hängt von dem Zusammenspiel verschiedener Zellsysteme in der Harnblasenwand ab, deren Zellen untereinander zu sog. funktionellen Synzytien gekoppelt sind. Zytokine können die Zell-Zell-Kommunikation über Gap Junctions (GJ) und deren wichtigste Bestandteile - die Konnexine verändern. Ein veränderter Zytokinspiegel könnte daher ursächlich sein für eine erhöhte Harnblasensensibilität, wie sie z.B. bei Interstitieller Zystitis (IC), einer schweren Harnblasenerkrankung ohne bekannte Ursache beobachtet wird.
In der vorgestellten Studie wurde erstmals der Einfluss verschiedener Zytokine auf die interzelluläre Kommunikation an kultivierten menschlichen Harnblasenzellen untersucht.
Wir fanden ganz unterschiedliche, teils gegenläufige, Zelltyp-spezifische Effekte auf die interzelluläre Kommunikation. Das entzündungsstimulierende Zytokin IL-6 bewirkte jedoch in beiden Zelltypen eine Erhöhung der interzellulären Kommunikation.
Diese Ergebnisse betonen die Bedeutung des Zytokin-Netzwerks für die Pathophysiologie der Harnblase und zeigen neue therapeutische Wege auf.

Cytokine effects on gap junction communication and connexin expression in human bladder smooth muscle cells and suburothelial myofibroblasts.

Heinrich M, Oberbach A, Schlichting N, Stolzenburg JU, Neuhaus J
Department of Urology, University of Leipzig, Leipzig, Germany

PLoS ONE 6(6): e20792. doi:10.1371/journal.pone.0020792

BACKGROUND:
The last decade identified cytokines as one group of major local cell signaling molecules related to bladder dysfunction like interstitial cystitis (IC) and overactive bladder syndrome (OAB). Gap junctional intercellular communication (GJIC) is essential for the coordination of normal bladder function and has been found to be altered in bladder dysfunction. Connexin (Cx) 43 and Cx45 are the most important gap junction proteins in bladder smooth muscle cells (hBSMC) and suburothelial myofibroblasts (hsMF). Modulation of connexin expression by cytokines has been demonstrated in various tissues. Therefore, we investigate the effect of interleukin (IL) 4, IL6, IL10, tumor necrosis factor-alpha (TNFα) and transforming growth factor-beta1 (TGFβ1) on GJIC, and Cx43 and Cx45 expression in cultured human bladder smooth muscle cells (hBSMC) and human suburothelial myofibroblasts (hsMF).

METHODOLOGY / PRINCIPAL FINDINGS:
HBSMC and hsMF cultures were set up from bladder tissue of patients undergoing cystectomy. In cytokine stimulated cultured hBSMC and hsMF GJIC was analyzed via Fluorescence Recovery after Photo-bleaching (FRAP). Cx43 and Cx45 expression was assessed by quantitative PCR and confocal immunofluorescence. Membrane protein fraction of Cx43 and Cx45 was quantified by Dot Blot. Upregulation of cell-cell-communication was found after IL6 stimulation in both cell types. In hBSMC IL4 and TGFβ1 decreased both, GJIC and Cx43 protein expression, while TNFα did not alter communication in FRAP-experiments but increased Cx43 expression. GJ plaques size correlated with coupling efficacy measured, while Cx45 expression did not correlate with modulation of GJIC.

CONCLUSIONS / SIGNIFICANCE:
Our finding of specific cytokine effects on GJIC support the notion that cytokines play a pivotal role for pathophysiology of OAB and IC. Interestingly, the effects were independent from the classical definition of pro- and antiinflammatory cytokines. We conclude, that connexin regulation involves genomic and/or post-translational events, and that GJIC in hBSMC and hsMF depend of Cx43 rather than on Cx45.

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